一 呼吸系統(tǒng)疾病：組合藥物將成主流

呼吸系統(tǒng)治療藥物市場的規(guī)模預(yù)計將從285億美元增加到2015年的356億美元。今后1年中，藥劑師們可以預(yù)計到組合藥物將繼續(xù)成為哮喘治療領(lǐng)域里的重要支柱。Kolling指出，磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑也許會復(fù)蘇，不過，針對吸入劑仿制產(chǎn)品的審批路徑目前還不清楚。

預(yù)計以下新藥的動向值得關(guān)注：

1．Aclidinium（由Almirall/Forest公司開發(fā)）。作為一種長效、每日使用2次的干粉吸入劑（DPI），Aclidinium是毒蕈堿拮抗劑（抗膽堿）支氣管擴(kuò)張劑，用來治療慢性阻塞性肺?。–OPD）。單藥治療（Ⅲ期）和復(fù)合藥物（Ⅱ期）正在開發(fā)之中。預(yù)計今年將會提交單藥的NDA(新藥申請)。

2．Fluticasone furoate/vilant-erol trifenatate（Relovair，由葛蘭素史克開發(fā)）。這是一種長效β-2激動劑+糖皮質(zhì)激素激動劑，用來治療COPD和哮喘。在治療COPD的Ⅱb期試驗中，它達(dá)到了療效目的，但在對哮喘的治療中沒有達(dá)到目的。

3．Indacaterol（前身為QAB-149，由諾華開發(fā)）。這是每日使用一次的長效β-激動劑DPI，具有24小時支氣管擴(kuò)張作用，用來治療COPD。

4．Indacaterol + glycopyrronium bromide（由諾華開發(fā)）。這是每日使用一次的固定劑量復(fù)合藥，由長效β-激動劑DPI+長效毒蕈堿拮抗劑（格隆溴銨）組成，用來治療COPD。

5．Roflumilast（Daxas，由Forest Labs/Nycomed公司開發(fā)）。這是一種高選擇性、每日使用一次、口服用消炎PDE抑制劑，用來治療具有支氣管擴(kuò)張癥的COPD。2009年8月公布的Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，單藥治療達(dá)到了研究終點，可以與沙丁胺醇或噻托溴銨結(jié)合使用。FDA于2010年5月簽發(fā)了一份完整的答復(fù)函，F(xiàn)orest公司于9月作出了回應(yīng)。預(yù)計更多的信息將會在今年2月或3月公布。

二 阿爾茨海默?。孩笃谠囼灮钴S

過去幾年來，對阿爾茨海默病和老年癡呆癥治療所作的研究取得了令人鼓舞的成果，處于研發(fā)中的幾只藥物顯示出了不錯的前景。

然而，這一治療領(lǐng)域的主要參與者禮來公司最近卻終止開發(fā)一只有潛力的阿爾茨海默病藥物semagacestat（這是一種γ-分泌酶抑制劑），因為從兩項正在進(jìn)行中的長期性Ⅲ期研究獲得的初步結(jié)果顯示，該藥并沒有減緩病情的發(fā)展，衡量病人認(rèn)知和日常生活能力的臨床表現(xiàn)惡化。

提交NDA的藥物：

Donepezil經(jīng)皮貼片（Aricept貼片，由Teikoku Pharma公司開發(fā)）。針對這種每周使用一次的經(jīng)皮貼片的NDA于2010年6月30日提交，它被用來治療輕度、中度或重度阿爾茨海默病。Teikoku Pharma依據(jù)其美國分公司和衛(wèi)材公司在2009年2月訂立的許可協(xié)議，開發(fā)了這種每周使用一次的Aricept貼片。這種經(jīng)皮貼片旨在為那些有吞咽困難的病人提供一種治療選擇，并降低醫(yī)護(hù)人員給病人用藥的負(fù)擔(dān)。

處于Ⅲ期試驗階段的藥物：

1．Bapineuzumab IV（由揚森阿爾茨海默病免疫治療公司研發(fā)）。用來治療輕度至中度阿爾茨海默病。在Ⅱ期研究中，最嚴(yán)重也是唯一與使用劑量相關(guān)的副作用是血管性水腫。在接受治療的所有病人中出現(xiàn)了12例血管性水腫，所有這些人的問題隨著時間的推移得到了解決。

 2．Latrepiride（Dimebon，由輝瑞/Medivation公司開發(fā)）。用來治療輕度至中度阿爾茨海默病。然而，該藥在對患輕度至中度阿爾茨海默病的病人所做的關(guān)鍵性CONNECTION試驗中遭遇了失敗。與安慰劑相比，在對病人治療6個月之后，它并沒有讓病人在5個療效終點目標(biāo)上得到重大改善。Medivation和輝瑞正在對開發(fā)latrepirdine的下一步舉措進(jìn)行評價，對于該藥，目前有4項臨床試驗正在開展中。雖然試驗結(jié)果不理想，但研究人員對該藥最終將得到FDA的批準(zhǔn)感到樂觀。他們舉例說，memantine的初始試驗結(jié)果也不理想，但該藥最終獲批用來治療老年癡呆癥。

 3．Gammagard（人免疫球蛋白靜脈注射液，由Baxter開發(fā)）。用來治療輕度至中度阿爾茨海默病。Ⅱ期研究結(jié)果代表著第一項阿爾茨海默病研究，在這項研究中，所有3個衡量指標(biāo)（認(rèn)知、功能和神經(jīng)影像）都取得了積極的數(shù)據(jù)，并且具有統(tǒng)計學(xué)上的意義。

4．Solanezumab（LY2062430，由禮來開發(fā)）。這是一種抗β-淀粉樣蛋白人源化單克隆抗體，用來延緩患輕度至中度阿爾茨海默氏病病人的病情發(fā)展。目前，該藥正處于Ⅲ期臨床試驗階段。

三 疼痛治療：并發(fā)癥值得關(guān)注

美國大約有8600萬成年人受到慢性疼痛的困擾，CDC估計，到2030年，僅關(guān)節(jié)炎就將影響到6700萬美國人。

 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是世界上用來治療關(guān)節(jié)炎和疼痛的最廣泛的藥物，但是，它們也是引發(fā)胃腸道（GI）并發(fā)癥（包括潰瘍）的一個主要因素。

下列新藥活動值得關(guān)注——

提交NDA的新藥：

1．布洛芬+大劑量famotidine（Duexa，由Horizon Pharma公司開發(fā)）。這種專有片劑是由布洛芬和大劑量famotidine組成的固定劑量的復(fù)合藥，用來降低關(guān)節(jié)炎和疼痛病人可能發(fā)生上消化道潰瘍的危險性。

 FDA已經(jīng)接受了該藥的NDA以供審查。兩項Ⅲ期臨床研究（REDUCE-1 和REDUCE-2）表明，與僅使用布洛芬治療相比，使用這種新制劑接受治療的輕度至中度疼痛病人發(fā)生上消化道潰瘍的幾率可降低大約50%。

2．快速釋放羥考酮（oxycodone）+煙酸（Acurox，由King/Acura Pharmaceuticals公司開發(fā)）。用來治療中度至重度疼痛，旨在防止常見的誤用和濫用方式。FDA最初審查時拒絕批準(zhǔn)該藥，理由是，缺乏可以防止病人濫用的證據(jù)。今年第一季度，該藥開發(fā)商將再次提交NDA。

3．Fentanyl含片（Fentora，由Cima Labs公司開發(fā)）。開發(fā)商已經(jīng)為該藥提交了NDA，用來治療與阿片類藥物耐受性患者的特定慢性疼痛有關(guān)的爆發(fā)性疼痛。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用該藥來治療阿片類藥物耐受性患者的癌性疼痛。

4．Tapentadol緩釋片（Nucynta ER，由強生開發(fā)）。用來治療成年人出現(xiàn)的中度至重度慢性疼痛。

根據(jù)FDA于2010年10月簽發(fā)的完整答復(fù)函，為了獲得對該藥的批準(zhǔn)，強生必須向FDA提供更多關(guān)于對該藥劑型改變的信息。

處于Ⅲ期試驗階段的新藥（部分）：

1．無煙酸Oxycodone HCl（Acurox速釋片，由Acura/King Pharmaceuticals公司開發(fā)）。這是一種阿片類鎮(zhèn)痛片，用來緩解中度至重度疼痛，旨在防止常見的誤用和濫用方式。該片劑有5毫克和7.5毫克劑型。預(yù)計NDA的提交將在2011年第一季度。

2．Diclofenac貼片（由Cerimon Pharmaceuticals公司開發(fā)）。這種每日使用一次的NSAID貼片被外用來治療與肌肉骨骼受傷相關(guān)的疼痛。

目前，口服NSAIDs劑型已經(jīng)在世界上廣泛銷售，被用來治療炎癥和疼痛，雖然它們具有療效，但它們會引發(fā)嚴(yán)重的胃腸、肝和心血管不良事件。

外用NSAIDs劑型可以讓人體受到疼痛的部位直接得到緩解，而又不會在其他部位堆積高含量的藥物，從而降低不良事件的發(fā)生幾率。

 3．Oxycodone CR（ELI-154，由Elite Pharmaceuticals公司開發(fā)）。這是用來治療疼痛的每日使用一次的控釋oxycodone產(chǎn)品，Ⅲ期試驗仍在進(jìn)行中。

 4．Oxycodone CR + naltrexone（ELI-216，由Elite Pharmaceuticals公司開發(fā)）。這是一種防止濫用的劑型，由oxycodone加阿片拮抗劑naltrexone組成，用來治療疼痛。

5．Ketamine滴鼻劑150 mg/mL（Ereska，由Javelin Pharmaceuticals公司開發(fā)）。用來治療急性中度至重度疼痛和爆發(fā)性疼痛，目前該藥正處于Ⅲ期試驗階段。

四 多發(fā)性硬化癥（MS）：更多口服藥

過去5~10年，在治療和管理多發(fā)性硬化癥上已經(jīng)取得了各種進(jìn)展，其中最主要的是成像技術(shù)，以及對疾病發(fā)展產(chǎn)生重大影響的藥物開發(fā)。

 預(yù)計在MS治療領(lǐng)域?qū)霈F(xiàn)更多的緩解疾病的口服藥物，組合使用MS藥物，以及對目前在市場上銷售的藥物擴(kuò)大使用范圍。

以下新藥預(yù)計將處在今年MS治療領(lǐng)域的前沿：

1．Dimethyl fumarate（BG-12，由Biogen Idec開發(fā)）。這種口服免疫調(diào)節(jié)劑具有保護(hù)神經(jīng)和抗炎的作用，用來治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。目前，該藥正處于Ⅲ期研究階段。

2．Laquinimod（由梯瓦開發(fā)）。這是每日使用一次、緩解病情的免疫調(diào)節(jié)劑和消炎藥，用來治療RRMS。FDA已經(jīng)給予該藥快速審批通道，可能會在今年晚些時候批準(zhǔn)該藥。

3．Teriflunomide（由賽諾菲-安萬特開發(fā)）。這是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，可以逆轉(zhuǎn)抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）——與從頭嘧啶合成相關(guān)的一種關(guān)鍵酶，目前該藥正處于治療RRMS的Ⅲ期研究階段。

4．Cladribine（Movectro，由EMD Serono/梯瓦開發(fā)）。這是一種口服嘌呤核苷類似物，用來治療RRMS（新的適應(yīng)癥）。在CLARITY研究中，第一年給病人使用cladribine片2個或4個療程，每個療程每天使用一次cladribine，連續(xù)4~5天，也就是說，病人在一年當(dāng)中服用cladribine 8~20天。這有點像化療藥物的使用方式。

Cladribine已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，作為一種抗腫瘤藥物，用來治療某些白血病和淋巴瘤。對cladribine用來治療RRMS，F(xiàn)DA已經(jīng)給予快速審批通道，它也許會在今年晚些時候做出批準(zhǔn)決定。

五 狼瘡：50年來首只新藥？

今年預(yù)計將獲得批準(zhǔn)的一只最期待的藥物是belimumab（Benlysta），由人類基因組科學(xué)（HGS）公司和葛蘭素史克開發(fā)，用來治療狼瘡。該藥是一種實驗性人類單克隆抗體藥物，也是新一類BLyS特異性抑制劑中的第一只，它可以識別并抑制B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）的生物活性。在兩項關(guān)鍵性的Ⅲ期試驗中，belimumab成功地達(dá)到了它的主要終點，參與試驗的是患系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、血清反應(yīng)呈陽性的的病人。

2010年6月，HGS和葛蘭素史克向監(jiān)管部門提交申請，尋求在美國和歐洲市場獲批銷售該藥。該藥的獲批最初預(yù)計在2010年12月，然而，F(xiàn)DA將它的審查時間延長到了2011年3月10日。預(yù)計該藥將在這一日期前后獲得批準(zhǔn)，如果獲批，它將成為50多年來第一只用來治療狼瘡的新藥。

其他在研的新藥包括：

1．Epratuzumab（LymphoCide，由UCB公司開發(fā)）。這是一種針對CD22的人源化單克隆抗體，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活動，每隔3個月靜脈注射一次該藥。該藥正在被開發(fā)用來治療中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡。預(yù)計該藥在2013年前不會獲得批準(zhǔn)。

2．Tasocitinib（由輝瑞開發(fā)）。這種每日使用2次的口服生物制劑正在被研究用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和牛皮癬。它可以抑制酪氨酸激酶（Jak3）。預(yù)計今年該藥可獲批用來治療RA。

3．Apremilast（由Celgene公司開發(fā)）。這種每日使用2次的口服生物制劑被用來治療牛皮癬和牛皮癬關(guān)節(jié)炎，它可抑制炎癥性細(xì)胞因子。預(yù)計2012年該藥將獲批用來治療牛皮癬。它也可能會有助于治療狼瘡。

六 丙型肝炎：蛋白酶抑制劑被看好

丙型肝炎治療領(lǐng)域存在著巨大的尚未得到滿足的醫(yī)療需求，預(yù)計口服蛋白酶抑制劑將成為治療這一疾病的重磅炸彈藥物，長效干擾素將在2~3年內(nèi)進(jìn)入市場。事實上，抗擊丙型肝炎的蛋白酶抑制劑將成為藥品研發(fā)線中最有前途的新藥之一。

目前治療丙型肝炎的在研產(chǎn)品有：

1．Telaprevir（由Vertex公司開發(fā)）。一些市場分析人士將該藥吹捧為治療丙型肝炎的最好產(chǎn)品之一。即使FDA還沒有批準(zhǔn)該藥，Telaprevir正在制藥行業(yè)激起巨大的興趣。Ⅲ期研究的安全性結(jié)果比預(yù)期的要好，去年5月，一項后期研究顯示，對那些以前無法治愈的病人來說，該藥在12個星期的治療周期內(nèi)可使75%的病人得到治愈，治愈率高得不同尋常。該藥的一個潛在副作用是會出現(xiàn)皮疹。它的獲批幾率很高，它被歸類為一種蛋白酶抑制劑，使用方法是口服，每天服用3次。

2．Boceprevir（由默沙東開發(fā)）。這是另外一只蛋白酶抑制劑，它也有望在今年獲得批準(zhǔn)。使用方法也是口服，每日使用3次。在臨床試驗中，該藥顯示出令人印象深刻的持續(xù)性病毒應(yīng)答（SVR）率，但它會引發(fā)貧血副作用。

3．PEG-干擾素lambda（由百時美-施貴寶開發(fā)）。初期研究得到的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示對丙型肝炎患者具有抗病毒作用，并且不會產(chǎn)生血液學(xué)毒性。這些臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)支持該藥可成為治療丙型肝炎的一種新產(chǎn)品，該藥仍然處于早期臨床試驗階段。

4．Locteron（控釋性α-2b干擾素，由Biolex Therapeutics公司開發(fā)）。去年11月，Biolex宣布從兩項2b階段的試驗中得到了積極成果，進(jìn)一步表明480微克劑量的該藥在治療丙型肝炎上有著強大的抗病毒反應(yīng)和耐受性優(yōu)勢。開發(fā)商聲稱該藥可降低類似流感的癥狀，降低抑郁癥的發(fā)生率，與目前市場上使用的其他干擾素制劑相比，使用該藥無需頻繁，比如，每兩個星期使用一次即可。

七 囊性纖維化（CF）：旨在提高粘液清除

用來治療CF的在研新藥將旨在提高粘液清除，治療潛在疾病，抗擊肺部感染。

 2011年的在研產(chǎn)品包括：

1．甘露醇吸入粉末（Bronchitol，由Pharmaxis公司開發(fā)）。從第二項大規(guī)模全球性Ⅲ期試驗（CF302）中得到的結(jié)果表明，該藥可讓CF患者的肺部感染早日并持續(xù)性得到改善，而在第一項Ⅲ期研究（CF301）中也看到了這一點。Pharmaxis目前正計劃與FDA會談，商討甘露醇吸入粉末的NDA提交問題。

2．VX-770（由Vertex公司開發(fā)）。三項針對VX-770的試驗已經(jīng)招募完病人，這是一項全球性Ⅲ期登記項目的一部分，關(guān)注的是那些有G551D突變的CF患者。

Ⅲ期登記項目試驗預(yù)計將在今年上半年得到結(jié)果。一旦得到這些數(shù)據(jù)，Vertex將有可能在今年下半年提交NDA。

對阿爾茨海默氏病和老年癡呆癥治療所作的研究取得了令人鼓舞的成果；在MS治療領(lǐng)域?qū)霈F(xiàn)更多的緩解疾病的口服藥物；今年預(yù)計將獲得批準(zhǔn)的一只最期待的藥物用來治療狼瘡；丙型肝炎治療領(lǐng)域存在著巨大的尚未得到滿足的醫(yī)療需求……