2010年獲批的小分子藥物分析
核心提示: 目前,預(yù)防骨損傷藥物市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者是諾華公司的Zometa(唑來(lái)膦酸)。這種藥物抑制骨吸收破骨細(xì)胞中的3-羥基-3-甲基-輔酶A(HMG - CoA)還原酶路徑中的法尼基二磷酸合酶,從而導(dǎo)致細(xì)胞失活以及骨吸收抑制。
Prolia和Xgeva (denosumab)
安進(jìn)的denosumab應(yīng)該說(shuō)是2010年最成功的生物制品。該藥有兩個(gè)不同的適應(yīng)癥均獲得批準(zhǔn)。6月,人單克隆抗體被批準(zhǔn)為在罹患骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療,商品名為Prolia。11月,該藥又被批準(zhǔn)用于骨傷預(yù)防,包括骨折、脊髓壓迫、遭遇骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者嚴(yán)重的骨痛,商品名稱(chēng)為Xgeva。
該藥在RANK配體途徑中起作用,由安進(jìn)在1990年代中期首次發(fā)現(xiàn)。該通路在破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)中扮演了重要的角色。破骨細(xì)胞分泌一種能分解骨頭的酶,并產(chǎn)生一個(gè)吸收坑。之后,成骨細(xì)胞注入新的骨基質(zhì),最終礦化。
RANK是一種在破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的祖細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的受體。RANK配體在成骨細(xì)胞和其他細(xì)胞上表達(dá)。高水平的RANK配體驅(qū)動(dòng)骨吸收。denosumab與RANK配體相結(jié)合,防止到達(dá)RANK并且驅(qū)使骨吸收。最終,這種刺激促成了骨形成并且遠(yuǎn)離吸收,這也說(shuō)明了其在骨質(zhì)疏松癥中的活性。
據(jù)安進(jìn)的報(bào)告,高達(dá)75%的晚期乳腺癌或前列腺癌個(gè)體會(huì)發(fā)展骨轉(zhuǎn)移,其中50~75%會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的骨損傷。
目前,預(yù)防骨損傷藥物市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者是諾華公司的Zometa(唑來(lái)膦酸)。這種藥物抑制骨吸收破骨細(xì)胞中的3-羥基-3-甲基-輔酶A(HMG - CoA)還原酶路徑中的法尼基二磷酸合酶,從而導(dǎo)致細(xì)胞失活以及骨吸收抑制。它被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者,但Xgeva僅限于實(shí)體腫瘤的治療。安進(jìn)預(yù)計(jì)Prolia和Xgeva批準(zhǔn)5年內(nèi),在美國(guó)、歐洲、日本及其他市場(chǎng)的銷(xiāo)售額最高將達(dá)50億美元。
Provenge (sipuleucel-T)
去年4月,Dendreon公司的Provenge(sipuleucel-T)被批準(zhǔn)用于無(wú)癥狀或輕度癥狀轉(zhuǎn)移、難治性前列腺癌的治療。這是一種免疫治療,患者的白血細(xì)胞被收集,并被重組融合蛋白PA2024激活,其中的前列腺抗原-前列腺酸性磷酸酶與免疫細(xì)胞激活劑粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子相融合。
2007年,Provenge首次進(jìn)入FDA的視線(xiàn),當(dāng)時(shí)一個(gè)顧問(wèn)委員會(huì)建議批準(zhǔn)。FDA要求提供更多的數(shù)據(jù)顯示存活利益,安進(jìn)在2009年的美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)會(huì)議上提供了該證據(jù)。研究表明,使用Provenge治療患者延長(zhǎng)了4.1個(gè)月平均壽命,與安慰劑相比,3年生存率增加了38%。
使用Provenge一個(gè)療程3次治療需要9.3萬(wàn)美元,這一數(shù)額頗高。美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)還未決定是否將其納入醫(yī)保。如CMS批準(zhǔn)報(bào)銷(xiāo),Provenge每年的銷(xiāo)售額可高達(dá)20億美元?! ?/p>
Actemra (tocilizumab)
基因泰克公司的Actemra去年1月份獲批用于治療嚴(yán)重的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,該藥是首個(gè)批準(zhǔn)的白細(xì)胞介素(IL)-6抑制劑。該藥已在日本、澳大利亞和歐洲獲得批準(zhǔn),商品名為RoActemra。
FDA批準(zhǔn)人源抗IL-6受體單克隆抗體用于對(duì)TNF-α抑制劑沒(méi)有反應(yīng)的個(gè)體,如布魯塞爾UCB公司的Cimzia(certolizumab pegol,賽妥珠單抗),輝瑞和安進(jìn)的Enbrel(依那西普),雅培的Humira(阿達(dá)木單抗),Centocor Ortho生技公司的Remicade(英利昔單抗)和Simponi(golimumab)。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因尚不完全清楚,但許多研究人員認(rèn)為,它與IL-6的生產(chǎn)過(guò)剩有關(guān),IL-6能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和骨代謝。正在開(kāi)發(fā)IL-6或其它受體抑制劑的公司包括百時(shí)美施貴寶、阿斯利康/ MedImmune公司以及賽諾菲安萬(wàn)特?! ?/p>
Krystexxa (pegloticase)
另一個(gè)具有里程碑意義的批準(zhǔn)是新澤西州東布倫瑞克的Savient藥廠(chǎng)的Krystexxa——一種治療痛風(fēng)的新藥物。聚乙二醇(PEG)修飾尿酸代謝尿酸,積聚成針狀造成關(guān)節(jié)或軟組織腫脹、疼痛、僵硬、紅腫熱和結(jié)晶。傳統(tǒng)藥物,包括黃嘌呤氧化酶抑制劑Zyloprim(別嘌呤醇)和Uloric(febuxostat)能降低血液中的尿酸水平。Krystexxa的臨床治療結(jié)果表明,能減少關(guān)節(jié)和軟組織種的血尿酸水平和沉積。
直到最近,在治療痛風(fēng)藥物推出了40多年之后,才有新藥物出現(xiàn)。Krystexxa是繼武田藥廠(chǎng)的Uloric(日本大阪)之后第2只新的治療藥物,Uloric于2009年獲得批準(zhǔn)。
2009年8月,Krystexxa成為FDA少有的“受害者”之一。彼時(shí),當(dāng)局忽視了一個(gè)咨詢(xún)小組以14:1的投票決議批準(zhǔn)該藥物的建議。相反,F(xiàn)DA拒絕Krystexxa的理由是:公司在其臨床試驗(yàn)之后,改變了藥物的生產(chǎn)過(guò)程。Savient在2010年重新提出了生物許可申請(qǐng)。
安全問(wèn)題依然存在,高達(dá)25%的臨床試驗(yàn)受試者經(jīng)歷了對(duì)藥物的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。醫(yī)生建議管理皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組織胺,盡量減少這些反應(yīng)。該藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入REMS(安全風(fēng)險(xiǎn)與降低計(jì)劃)方案。
Ruconest (conestat α)
2010年10月,總部位于巴黎的賽諾菲安萬(wàn)特的Ruconest成為第一只獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)基因兔單克隆抗體藥物。
Ruconest是一種人C1酯酶抑制蛋白(C1INH)的重組體,被批準(zhǔn)用于遺傳性血管水腫(栓塞,HAE)的治療,栓塞具有在皮膚、腸道、口腔和咽喉腫脹急性發(fā)作的特點(diǎn)。C1INH調(diào)節(jié)幾個(gè)炎癥途徑。蛋白質(zhì)的缺乏導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)和其他途徑的過(guò)度激活,而這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致血管性水腫。栓塞患者攜帶突變的基因編碼C1INH,從而導(dǎo)致缺乏。
這是繼羊奶生產(chǎn)的重組抗凝血酶-α藥物Atryn批準(zhǔn)之后的第2只轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的藥物。馬薩諸塞州弗雷明漢的GTC生物療法公司在2006年獲得EMA批準(zhǔn),2009年獲得FDA批準(zhǔn)?! ?/p>
Vpriv (velaglucerase α)
雖然不是一只新型藥物,英國(guó)貝辛斯托克的塞拉制藥公司(Shire)生產(chǎn)的重組人葡萄糖苷脂酶Vpriv,與其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手健贊生產(chǎn)的Cerezyme(伊米苷酶,imiglucerase)具有不同作用的機(jī)制。葡萄糖苷脂酶是一種高雪氏癥患者的酶替代療法,由于患者體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生這種酶,導(dǎo)致其各個(gè)器官出現(xiàn)脂質(zhì)沉積。Vpriv是由TKT公司(現(xiàn)為塞拉制藥公司的一部分)研發(fā)的一種基因激活技術(shù)產(chǎn)生的,該技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的訴訟。安進(jìn)和健贊是重組人蛋白的生產(chǎn)者,他們?cè)噲D自詡自己擁有“在人類(lèi)細(xì)胞系制造人類(lèi)蛋白質(zhì)”的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
2010年,Vpriv獲得了EMA 和FDA的認(rèn)可,這對(duì)高雪氏癥患者來(lái)說(shuō)是備受鼓舞的事,由于制造問(wèn)題,健贊供應(yīng)的量很有限。
責(zé)任編輯:蕓兒
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