對于藥品生產過程中的變更管理，業(yè)界一直存有爭議。2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設備和工藝的“驗證”狀態(tài)是共識，但是2002年以后，有越來越客觀的證據表明，生產過程中的一些變化無法避免，藥品質量本身亦需要持續(xù)改進。鑒于此，近年來，國際上逐漸形成了變更管理的觀念，將變更納入到有效的管理之中。

ICH Q10管理體系強調：“變更管理應保證質量持續(xù)改進的措施能及時有效地得到實施，并避免變化帶來負面的影響。”

 所謂變更管理，指當藥品生產、質量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時，對這些變化在藥品質量可控性、有效性和安全性等方面可能產生的影響進行評估，并采取相應措施，從而確保藥品的質量和法規(guī)的符合性對產品有潛在的變化，對制造可重復性有影響的活動控制。

新版GMP中，也對變更管理提出了更高要求。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學院講師張秋就企業(yè)關心的新版GMP中有關變更管理方面的問題進行了詳細講解?！　?/p>

 問：管理過程中會出現很多變更，從時間上說，分為臨時變更和永久變更，這兩種變更之間有何本質不同？

答：永久變更和臨時變更的變更控制方式完全不同。

 臨時變更是指變更發(fā)生在指定時間內或確定批次間。在此時間之后，恢復到初始狀態(tài)（即變更之前的狀態(tài)）。臨時變更不能中途轉變?yōu)橛谰米兏?，如果要轉為永久變更，需要另外提交正式變更申請。

例如，車間里的某一房間臨時改變用途：該房間本用于儲存清潔后待用的設備，由于研發(fā)部門計劃使用該房間進行小試樣品的生產，使用期限為1個月，1個月后研發(fā)部門將該房間清潔干凈后交還，繼續(xù)作為儲存清潔后待用的設備。

永久變更則完全不同。雖然永久變更也不是一直不變的，只是相對臨時變更而言，其終結點是下次提交正式變更時。

 例如，某一片劑生產線2008年5月前是連續(xù)生產5天/10批后進行大清洗，由于歷史數據和趨勢良好，于2008年4月提交變更計劃，將大清洗延長至7天/14批，經過驗證后將大清洗周期延長；2010年9月，由于歷史數據和趨勢良好，且生產任務加重，所以計劃將大清洗延長至10天/20批。在這個案例中，清洗工作時間一直在延長，變更在此時間內并未恢復到初始狀態(tài)，即屬永久變更?！　?/p>

問：變更的類型很多，企業(yè)應該如何評估什么樣的變更需要向監(jiān)管部門報告？

答：這要看變更的類型。如企業(yè)所進行的變更只涉及工廠內部的評估和實施，如純化水系統(tǒng)增加兩個用水點；實驗室按照藥典升版相關的化驗標準等。這樣的變更就不需要進行法規(guī)的備案或批準，企業(yè)內部加強管理，做好記錄就可以了。

 如果變更涉及有關法規(guī)，如某一產品活性成分供應商的改變，需要向省級監(jiān)管部門提供連續(xù)3批的驗證資料、穩(wěn)定性數據、供應商變更前后物料性質的對比等資料。待批準后，該供應商方可用于正式產品的生產并加入公司合格供應商目錄?！　?/p>

 問：針對需要上報的變更，新版GMP要求對變更進行評估，評估小組應由哪些人員組成比較合適？

答：按照新版GMP原則，企業(yè)決定采取變更后，所有變更申請經過評估，變更涉及多方面，應由多個部門成員組成評估小組，以降低風險。

 根據國際經驗，評估小組中至少要由1名質量部人員和變更涉及部門代表及變更體系負責人組成。如果所提變更會對工藝驗證狀態(tài)、廠房設施造成影響，工廠內評估小組還需由質量部、驗證負責人、技術部、產品負責人等組成。

 在評估小組里，驗證負責人需要評估變更對驗證的影響以及是否需要相關的驗證支持；應確定變更的影響，例如是否產生法規(guī)、EHS方面的影響等。

質量部作為評估中的核心，需要確定變更是否會對GMP產生影響，如果質量部確認為非GMP影響的變更，無需質量部參與評估。

如涉及的變更經評估小組認定屬于法規(guī)變更，需要報監(jiān)管部門批注，則評估小組可以根據藥品注冊管理辦法和相關法規(guī)的要求，在啟用某些變更前辦理補充申請或備案。　　

問：無論是內部變更還是法規(guī)變更，為了便于追蹤，都要做好記錄存檔，應采取何種方式記錄？

答：企業(yè)內部最好有一套管理方式，能夠保證對變更的追蹤，每個變更最好都有唯一的編號。例如：年份-流水號，由7位阿拉伯數字組成，前4位數字代表年，后3位數字為流水號。

為便于管理變更編號，建議變更批準后，再給予變更編號，以防止經常出現沒有批準的變更占據過多的變更編號。如變更申請批準后，由于某種原因決定撤銷變更，其變更編號仍可保留，但不能再次被用于其他變更?！　?/p>

 問：在實施變更過程中，因為一些原因，原先制定的變更計劃難以繼續(xù)，這時就需要調整變更計劃，執(zhí)行新變更時，從程序上講，是應該放棄上次變更計劃，重新開始一次變更還是直接調整變更計劃比較合適？

答：從管理角度來說，沒有必要重新開始一次變更，如果行動計劃發(fā)生改變，變更實施人可及時填寫《變更行動計劃更改審批表》，并報相關部門批準；及時向變更控制負責人提交能證明其行動已完成的相關文件、數據或報告。當然，如果某些新的變更行動項無法提供關閉證據，應給予說明并記錄在變更控制表上。　　

 問：變更完成后，是由質量部還是評估小組來決定變更的工藝或設備是否可以投入使用？

答：變更實施過程中，變更實施人可以收集足夠的證據以證明變更已按計劃完成并滿足接收標準。而變更系統(tǒng)專員應確認所有行動項目都有相應的支持性文件，最后的拍板工作最好還是由質量部來做，質量部驗收合格后，就可以決定把變更內容應用于常規(guī)生產。

如果變更的是文件部分，那只有在變更關閉后，修訂后的文件才能被正式使用。如某一生產工藝，需要在備料過程中增加一步粉碎過篩，以使物料顆粒均一。經過變更評估小組評估，需要升版制造批記錄、進行工藝驗證等活動。升版的批記錄必須在關閉后才能在生產中使用。　　

問：變更實施前，已對變更結果進行了充分地評估，變更完成之后，是否有必要進行變更效果的評估？

答：當變更涉及常規(guī)生產部分時，就需要對變更效果進行評估。例如某軟膏制造工藝中，原來老的罐裝設備報廢，購買了一臺全新的，罐裝原理不同且罐裝速度更快的設備，在完成設備驗證和罐裝工藝驗證后用于正常生產，需要評估采用該設備后至少10批的罐裝量，以反映該設備和工藝的穩(wěn)定狀況。