輝瑞-拜耳互助社　　

同樣是1995年，有專家根據(jù)當(dāng)時(shí)的臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究提出，降壓藥可以降低心血管疾病和腦卒中的發(fā)生率，尤其是長期降低收縮壓10mmHg和舒張壓5mmHg可以將腦卒中和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分別降低38%和16%。然而，這些患者仍然存在心血管疾病的危險(xiǎn)因素，所以新的治療方案若能減少高血壓所致的器官損傷，無異于錦上添花。

此時(shí)，拜新同的營銷策劃要解決兩個問題：一是如何與絡(luò)活喜競爭，二是宣傳的觀念如何順應(yīng)潮流，即往“減少高血壓所致器官損傷”方面靠。

絡(luò)活喜上市后，一直宣稱其結(jié)構(gòu)是通過改造硝苯地平而成，是新一代鈣離子拮抗劑，優(yōu)勢很多，已經(jīng)得到廣大醫(yī)生和患者的認(rèn)可，銷售額也已經(jīng)是冠軍了。面對“更新、更好、更強(qiáng)”的對手，拜新同如何找到自己的競爭優(yōu)勢呢？

既然絡(luò)活喜是改造拜新同的結(jié)構(gòu)而成（將硝苯換成了氯苯），那么，拜新同被取代的基團(tuán)硝基是否可有可無呢？拜耳公司的研究人員重新啟動了針對硝苯地平藥理作用的新一輪研究，可研究方向在哪里呢？

上世紀(jì)90年代，他汀在血脂與動脈粥樣硬化相關(guān)性知識得到很大普及，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)認(rèn)識到，在許多動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟中，內(nèi)皮起到了重要的調(diào)節(jié)作用。例如，內(nèi)皮調(diào)節(jié)大分子物質(zhì)如低密度脂蛋白（LDL）的通透性，后者正是形成泡沫細(xì)胞和脂紋的關(guān)鍵因素；內(nèi)皮細(xì)胞還調(diào)節(jié)白細(xì)胞的粘附和進(jìn)一步對血管壁的侵襲，這將促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展；內(nèi)皮組織還可調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的收縮，從而影響器官的血流量。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮就是延緩心腦血管疾病的進(jìn)展。

1998年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者發(fā)現(xiàn)，在心血管系統(tǒng)中，一氧化氮能使血管擴(kuò)張、增加血流，從而有保護(hù)血管、防治心腦血管疾病功能。這讓硝苯地平的研究人員豁然開朗：拜新同結(jié)構(gòu)中的硝基能否增加血管內(nèi)皮一氧化氮的釋放？

研究成果終于在2000年發(fā)表，試驗(yàn)證實(shí)，硝苯地平結(jié)構(gòu)中的硝基可增加冠脈內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的釋放，次年發(fā)表的另一篇論文證實(shí)，硝苯地平可以增加一氧化氮的利用度。

點(diǎn)評：遭受沉重打擊的產(chǎn)品如果要獲得新生，營銷策劃就必須順應(yīng)潮流，關(guān)聯(lián)當(dāng)時(shí)最熱門的研究方向，進(jìn)行資源投入方有機(jī)會。這個過程必須密切關(guān)注疾病治療領(lǐng)域的最新發(fā)展動向。如果說絡(luò)活喜是借助拜新同成功登上降壓藥的銷售巔峰，那么拜新同就是借助萬艾可研究中一氧化氮作用機(jī)理的闡述找到了自己新生的方向，從這個意義上說，公司之間既有相互競爭，也能推動不同產(chǎn)品相互成長。

 不做無謂的堅(jiān)持　　

拜耳公司的拜斯亭（西立伐他?。┰?997年上市，因調(diào)脂效果良好，上市首年就開出了200多萬張?zhí)幏?，成為眾多他汀的黑馬。拜耳公司預(yù)計(jì)，拜新同和拜斯亭聯(lián)合應(yīng)用可以改善明顯縮窄的冠狀動脈內(nèi)皮功能，于是啟動“硝苯地平和西立伐他汀恢復(fù)內(nèi)皮功能的評價(jià)研究（ENCORE）”。

正當(dāng)拜耳公司滿懷信心地準(zhǔn)備與其他制藥巨頭放手一搏時(shí)，意想不到的事情發(fā)生了。2001年，美國FDA藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心接到全美各地發(fā)來的有關(guān)拜斯亭存在嚴(yán)重不良副作用的多起事故報(bào)告，美國用藥者共計(jì)發(fā)現(xiàn)400多例橫紋肌溶解癥，其中31人不治身亡。在強(qiáng)大的社會輿論壓力下，拜斯亭只得撤市。拜耳公司不僅損失了有可能成為“重磅炸彈”的他汀，退市事件的陰影也籠罩著拜新同，臨床研究處于不利地位。

經(jīng)過艱苦的努力，ENCORE完成后在2003年公布結(jié)果：348例冠心病患者隨訪6個月的結(jié)果顯示，拜新同組內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張能力明顯提高，血管直徑增加幅度較安慰劑組高88%，表明拜新同可顯著改善冠狀動脈內(nèi)皮功能。但這項(xiàng)研究的意義無法深入宣傳，因?yàn)榘菟雇こ肥凶屷t(yī)生的眼睛只盯著拜斯亭而不是拜新同，學(xué)術(shù)會議的提問仍然圍繞著拜斯亭，而不是討論并理解該研究的意義。

因此，拜耳公司只得撇開拜斯亭，尋找能夠獨(dú)立證實(shí)拜新同對高血壓患者改善內(nèi)皮功能的新指標(biāo)。經(jīng)過多年努力，確定將脈搏波速度（PWV）作為證明拜新同優(yōu)勢且能與絡(luò)活喜競爭的有力武器。

所謂“PWV”是脈搏波在動脈系統(tǒng)兩個既定點(diǎn)之間的傳播速度，反映這兩個測定點(diǎn)之間動脈的僵硬度。“高血壓是如何導(dǎo)致PWV升高的？”拜耳公司在2007年組織專家研究這個課題，弄清了兩者之間的關(guān)系：高血壓導(dǎo)致血管腔壓力增大、內(nèi)皮細(xì)胞的炎性損傷，均可使膠原合成增加而彈性纖維減少，從而導(dǎo)致PWV增大。

拜耳公司立刻開展一項(xiàng)研究，分別給高血壓患者服用拜新同和絡(luò)活喜，在16個月時(shí)測定PWV，結(jié)果顯示：拜新同組的PWV低于基線水平，絡(luò)活喜組較基線水平升高，兩組有顯著差異，相關(guān)論文在2009年得以發(fā)表。

與此同時(shí)，拜耳公司敏感地察覺到脈壓（收縮壓與舒張壓之間的差值）與腦卒中、冠心病、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，脈壓還可以是PWV的替代指標(biāo)，應(yīng)用起來更加方便與直觀。因此，公司立刻組織專家對比絡(luò)活喜、代文等與拜新同的臨床研究資料，最終發(fā)現(xiàn)了拜新同在改善脈壓方面的優(yōu)勢。