隨著冠心病、高血壓發(fā)病率的上升、人口老齡化加速及各種危險(xiǎn)因素的增加，我國(guó)心衰患者數(shù)量也在增加，并隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。據(jù)相關(guān)資料顯示，65~74歲年齡組心衰患者的發(fā)病率高達(dá)1.3%，其中我國(guó)北方地區(qū)的患病率（1.4%）明顯高于南方地區(qū)（0.5%）。正性肌力藥物（又名強(qiáng)心劑）在心衰患者的治療中屬于二線用藥，美國(guó)ACC/AHA2009成人心力衰竭（HF）診斷與治療更新指南中將正性肌力藥物用于有外周低灌注的表現(xiàn)（低血壓、腎功能減退）伴或不伴充血或肺水腫（在利尿劑和血管擴(kuò)張劑劑量合理時(shí)無(wú)效）的患者中。2011年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)急性心力衰竭處理科學(xué)聲明中將正性肌力藥物聯(lián)合擴(kuò)血管藥物用于臨床表現(xiàn)為低血壓、心源性休克、心臟術(shù)后發(fā)生心衰的急性心力衰竭患者中。

2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病學(xué)雜志編輯委員會(huì)發(fā)布的《2010急性心力衰竭診斷和治療指南》中推薦，正性肌力類藥物適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓或CO降低伴有循環(huán)淤血的患者，并指出這類藥物可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血流供應(yīng)。而且在血壓較低和對(duì)血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤其有效。此外推薦左孟西旦用于收縮壓＞100mmHg以及收縮壓在90～100mmHg 肺部有淤血的急性心衰患者中。與國(guó)外的心衰診療指南相比，國(guó)內(nèi)指南中正性肌力藥物左西孟旦的臨床應(yīng)用范圍更廣泛。

逐年攀升

正性肌力藥物通常分為洋地黃類正性肌力藥物和非洋地黃類正性肌力藥物。洋地黃類藥物中的代表藥物為地高辛和西地蘭。非洋地黃類藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑（氨力農(nóng)、米力農(nóng)）以及鈣離子增敏劑左西孟旦。

盡管正性肌力藥物屬于二線用藥，但是隨著近年來(lái)心衰人數(shù)的不斷增加，該類藥物市場(chǎng)近3年來(lái)的平均年增長(zhǎng)率高達(dá)20%（見(jiàn)圖1）。其中2010年上市的左西孟旦在2011年的增長(zhǎng)率高達(dá)200%（見(jiàn)圖2），是正性肌力類藥物中增長(zhǎng)最快的品種。磷酸二酯酶抑制劑中的米力農(nóng)是目前全球應(yīng)用最多的正性肌力藥物。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)提供的數(shù)據(jù)，米力農(nóng)2011年樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售金額已接近6000萬(wàn)元（見(jiàn)圖2）。正性肌力類中的其他藥物如地高辛、多巴酚二胺以及氨力農(nóng)都全線飄紅，呈現(xiàn)逐年攀升勢(shì)頭（見(jiàn)圖2）。

壟斷格局

目前，魯南貝特制藥幾乎占領(lǐng)了米力農(nóng)的整個(gè)市場(chǎng)，排在正性肌力藥物市場(chǎng)中的首位；此外，山東齊魯制藥制藥同時(shí)擁有氨力農(nóng)（87%）和左西孟旦(100%)的市場(chǎng)，處于正性肌力類藥物的第二位。由于多巴酚丁胺藥物市場(chǎng)無(wú)法對(duì)上述品種的構(gòu)成威脅，加之低高辛的眾多企業(yè)投標(biāo)價(jià)格遠(yuǎn)低于非洋地黃類正性肌藥物，無(wú)法對(duì)米力農(nóng)、氨力農(nóng)以及左西孟旦的市場(chǎng)構(gòu)成強(qiáng)大威脅（見(jiàn)表1），因此正性肌力藥物正處于由魯南貝特和山東齊魯制藥壟斷的格局。

此外，我國(guó)也正在加快自主研發(fā)新一輪的鈣增敏劑類正性肌力藥物——鹽酸椒苯酮胺(PPTA)，該藥由廣州市眾為生物技術(shù)有限公司開(kāi)發(fā)，2009年完成了PPTA的Ⅰ期臨床研究。該藥品人體藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，PPTA具有良好的保護(hù)受損心肌、增強(qiáng)心功能并降低心肌耗氧量的雙重作用；可增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2＋的敏感性，而不增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，甚至有抗Ca2＋超載作用，無(wú)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀離子通道產(chǎn)生舒張血管作用，藥物代謝快，不會(huì)在體內(nèi)積蓄等，與左西孟旦有相當(dāng)?shù)淖饔锰攸c(diǎn)。

傳統(tǒng)的正性肌力藥物如磷酸二酯酶抑制劑、洋地黃制劑均通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca2＋濃度來(lái)提高心肌收縮力。而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加可引起心律失常、增加心肌耗氧等不利作用。而新一代正性肌力藥物鈣增敏劑如左西孟旦以及鹽酸椒苯酮胺不會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca2＋濃度，從而避免了上述不利作用，因而鈣增敏劑的臨床應(yīng)用前景會(huì)更為樂(lè)觀。

目前江蘇正大天晴、西南合成制藥、江蘇揚(yáng)子江等國(guó)內(nèi)知名的大型制藥企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始申報(bào)米力農(nóng)的仿制產(chǎn)品，可以預(yù)見(jiàn)國(guó)內(nèi)正性肌力藥物市場(chǎng)由魯南貝特和山東齊魯制藥壟斷的格局將被打破。

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兩類重點(diǎn)正性肌力藥物

新型正性肌力藥物-左西孟旦（指南推薦Ⅱa類，B級(jí)）

左西孟旦是目前心力衰竭診療指南中推薦級(jí)別最高的正性肌力藥物。臨床研究表明：左西孟旦能改善急性失代償性心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)和癥狀, 與多巴酚丁胺比較, 左西孟旦組患者的生存明顯獲益。但兩個(gè)重要的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)（SURVIVE和RIVIVE）結(jié)果顯示左西孟旦并不能改善心衰患者的長(zhǎng)期生存率。因此，臨床醫(yī)生認(rèn)為沒(méi)有理由對(duì)所有的心衰患者應(yīng)用, 但是對(duì)需要進(jìn)行增強(qiáng)心肌收縮力的患者仍然是很好的選擇, 尤其是缺血性心臟病和正在使用β受體阻滯劑的心衰患者。

左西孟旦由芬蘭歐里昂（Orion）公司研制開(kāi)發(fā)，于2000年10月首次在瑞典上市，目前本品已在歐盟、巴西、阿根廷等50多個(gè)國(guó)家上市銷(xiāo)售。雅培公司也曾與Orion公司簽署了注射用左西孟旦在美洲、非洲、中東、環(huán)太平洋以及歐盟等Orion無(wú)子公司地區(qū)的合作協(xié)議。該協(xié)議還包括雅培公司負(fù)責(zé)本品日本的臨床和申報(bào)，目前本品尚未在日本上市銷(xiāo)售。在2004年4月，雅培公司和Orion 公司進(jìn)一步擴(kuò)大了上述協(xié)議，雅培公司獲得了左西孟旦在德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)以及其他歐洲國(guó)家的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售權(quán)。但是，雅培公司于2009年3月終止了與Orion公司此前關(guān)于注射用左西孟旦的合作。同時(shí)，雅培公司處于經(jīng)濟(jì)效益合理性的考慮終止了注射用左西孟旦在美國(guó)的NDA申請(qǐng)。

國(guó)內(nèi)山東齊魯制藥有限公司的左西孟旦注射液也于2010年4月獲得SFDA的批準(zhǔn)，此后成都圣諾生物制藥有限公司的左西孟旦注射液于2011年9月獲得SFDA的批準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)只有這兩個(gè)廠家的左西孟旦注射液獲批。

磷酸二酯酶抑制劑-米力農(nóng)、氨力農(nóng)（Ⅱa類，C級(jí)）

米力農(nóng)作為目前全球應(yīng)用最廣泛的正性肌力藥物，最初于1987年在美國(guó)獲批上市，原研廠家為賽諾菲-安萬(wàn)特。2005年CLARIS LIFESCIENCES公司和2010年HIKMA FARMACEUTICA的米力農(nóng)仿制產(chǎn)品獲得了美國(guó)FDA的簡(jiǎn)約新藥申請(qǐng)（ANDA）。

米力農(nóng)的特點(diǎn)為能增強(qiáng)心肌收縮力和增加心輸出量，同時(shí)又能減輕心臟負(fù)荷，不增加心肌耗氧量，因此，臨床上常將該藥短期用于重癥充血性心衰或洋地黃中毒的心衰患者，以改善心功能，減輕呼吸困難、紫紺和肺部羅音。但因米力農(nóng)可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，使環(huán)磷酸腺苷增加，故有誘發(fā)竇性心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常的可能。

目前國(guó)內(nèi)僅3家企業(yè)的米力農(nóng)產(chǎn)品獲得SFDA的批準(zhǔn)，它們分別是魯南貝特制藥有限公司的米力農(nóng)氯化鈉注射液（2003年）、湖北朗天藥業(yè)有限公司的乳酸米力農(nóng)注射液（2011年），以及山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司的注射用米力農(nóng)（2007年）。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的2011年樣本醫(yī)院銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)米力農(nóng)市場(chǎng)主要由魯南貝特制藥壟斷，山東新時(shí)代藥業(yè)的注射用米力農(nóng)雖然已經(jīng)上市4年多但是對(duì)魯南貝特的米力農(nóng)注射液市場(chǎng)無(wú)法構(gòu)成威脅。

氨力農(nóng)為米力農(nóng)的同系物兼具正性肌力和血管擴(kuò)張作用。但其作用較米力農(nóng)弱，為米力農(nóng)的1/10～1/30倍。而且在臨床應(yīng)用中，氨力農(nóng)不得與強(qiáng)利尿劑呋塞米聯(lián)合使用。而且患者對(duì)氨力農(nóng)的耐受性不及米力農(nóng)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)提供的數(shù)據(jù)，氨力農(nóng)2011樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額僅為米力農(nóng)的1/5左右，其中山東齊魯制藥占據(jù)了氨力農(nóng)注射液87%的市場(chǎng)份額，氨力農(nóng)產(chǎn)品其他獲批的企業(yè)還包括丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司（注射用氨力農(nóng)2005年獲批）、揚(yáng)州中寶制藥有限公司（氨力農(nóng)注射液2010年獲批）、海南皇隆制藥股份有限公司（注射用氨力農(nóng)2008年獲批）。