發(fā)生口腔潰瘍的應(yīng)對(duì)

口腔黏膜的上皮細(xì)胞是人體新陳代謝和生長(zhǎng)最快的細(xì)胞，抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性首先損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致口腔黏膜反應(yīng)，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見的一種并發(fā)癥，多數(shù)情況都與氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽環(huán)類抗生素有關(guān)，分子靶向藥吉非替尼、依馬替尼、索拉替尼、舒尼替尼也可引起口腔潰瘍、黏膜炎。應(yīng)對(duì)口腔潰瘍的措施有：

進(jìn)行有效口腔護(hù)理(常用3%碳酸氫鈉、1.5%過氧化氫、0.1%氯己定溶液漱口)。

真菌感染應(yīng)用制霉素液(1000U/100毫升)漱口；

局部應(yīng)用硫糖鋁—利多卡因—苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。

防止和處理這些并發(fā)癥，應(yīng)進(jìn)行有效的口腔護(hù)理(經(jīng)常洗漱口腔)。

皮膚干燥或甲溝炎癥的應(yīng)對(duì)

許多抗腫瘤藥如吉非替尼、依馬替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、吉西他濱等在治療數(shù)周后，35%左右患者的胳膊和大腿(手、足、指趾關(guān)節(jié))會(huì)干燥伴瘙癢，部分發(fā)展為皮脂缺乏性濕疹，尤其是老年人。

另一些抗腫瘤藥吉非替尼、厄羅替尼、去氧氟尿苷、卡培他賓有致甲溝炎的報(bào)告，使甲外側(cè)肉芽組織形成并向甲內(nèi)生長(zhǎng)，伴有紅斑、壓痛、指甲外側(cè)隆起、開裂、化膿性肉芽腫；帕尼單抗、西妥昔單抗可造成甲床炎；甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺可使指甲脫落；表柔比星、多柔比星可致甲床部位色素沉著、指甲松離。氟尿嘧啶用后可出現(xiàn)皮炎、皮膚肥厚、皮疹和甲床變黑等。為防治皮膚干燥，應(yīng)避免使用肥皂，縮短淋浴時(shí)間，盡量用溫水；盡量使用潤(rùn)膚乳、20%尿素乳膏、局部糖皮質(zhì)激素制劑。預(yù)防指甲病的措施有：常剪指甲，保持甲周衛(wèi)生；口服抗生素，米諾環(huán)素或多西環(huán)素100毫克/天。

抗腫瘤藥注射液外滲時(shí)的應(yīng)對(duì)

絕大部分化療藥物對(duì)皮膚、皮下組織、黏膜及血管有明顯的刺激性，給患者帶來痛苦，甚至可造成皮下組織壞死。因此，在使用化療藥物時(shí)，應(yīng)注意做好注射部位血管外滲的防護(hù)和處理，減少藥物血管外滲的風(fēng)險(xiǎn)：化療應(yīng)當(dāng)由具有資質(zhì)的專業(yè)人員操作；當(dāng)化療藥滲漏時(shí)，應(yīng)立即停止注射；根據(jù)化療藥的特性采取相應(yīng)的防治措施，一般可用1%普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷敷(禁忌熱敷)，以減輕皮膚壞死的機(jī)會(huì)；局部使用解毒劑是蒽環(huán)類化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物滲出量、范圍做局部皮下封閉，即由疼痛或腫脹區(qū)域行多點(diǎn)注射：地塞米松5毫克加利多卡因100毫克局部封閉，一日1次，連續(xù)3天，以減輕局部疼痛和炎癥反應(yīng)；給予氫化可的松琥珀酸鈉50～200毫克或8.4%碳酸氫鈉5毫升加地塞米松4毫克，局部靜脈注射或滲漏部位多處皮下注射；透明質(zhì)酸酶300U加0.9%氯化鈉注射液2毫升局部注射，或透明質(zhì)酸酶2毫升加地塞米松5毫克加5%利多卡因2毫升局部注射。

抗腫瘤藥誘發(fā)腹瀉的應(yīng)對(duì)

抗腫瘤藥的消化道毒性是普遍和嚴(yán)重的，包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、肝毒性等。腹瀉不僅影響患者的生活質(zhì)量，且降低療效。在厄羅替尼的3期研究中，55%患者出現(xiàn)腹瀉，而安慰劑組有19%。治療組3～5級(jí)的腹瀉發(fā)生率有6%，而安慰劑組小于1%。而其他酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼應(yīng)用腹瀉發(fā)生率為40%～60%、依馬替尼和索拉替尼45%、舒馬替尼20%。索拉非尼多在1周后發(fā)生，而EGFR抑制劑引起腹瀉的中位時(shí)間多在14天。與劑量呈依賴性。預(yù)防腹瀉的措施有：減少劑量；應(yīng)用洛哌丁胺，首次腹瀉后給予4毫克，每隔4小時(shí)給2毫克，一日16毫克；餐中及餐后1小時(shí)避免飲水，減緩食物通過速度，延緩腹瀉。 

幾乎所有抗腫瘤藥包括靶向抗腫瘤藥吉非替尼、依馬替尼、索拉替尼、舒尼替尼均有引起惡心、嘔吐、食欲減退的報(bào)告。預(yù)防嘔吐的措施有：進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服藥；應(yīng)用甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明、氯丙嗪，嚴(yán)重者可給予5-羥色胺3受體阻斷劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊)；對(duì)化療后的急性或延遲性惡心、嘔吐者，可給予神經(jīng)激肽受體阻斷劑阿瑞吡坦，提高對(duì)惡心和嘔吐的控制，為預(yù)防遲發(fā)癥狀，可服地塞米松或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯(lián)合應(yīng)用；對(duì)脫水嚴(yán)重者可補(bǔ)充液體及電解質(zhì)。

抗腫瘤藥引發(fā)嘔吐的應(yīng)對(duì)

5-HT3受體阻斷劑可拮抗5-HT3受體，抑制催吐化學(xué)感受區(qū)，代表藥有昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、多拉司瓊、阿洛司瓊、帕洛諾司瓊、吲地司瓊等，在作用上具有高效、強(qiáng)效的鎮(zhèn)吐作用，廣泛用于防治癌癥化療、放療、麻醉、術(shù)后所引起的惡心和嘔吐。多項(xiàng)報(bào)道已證實(shí)，5-HT3受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用地塞米松或其他糖皮質(zhì)激素，對(duì)預(yù)防癌癥化療引起的急性嘔吐是最有效和最佳的治療方案。

嚴(yán)格控制適應(yīng)指征  5-羥色胺3受體阻斷劑僅適于由癌癥化療后或手術(shù)所致的嘔吐。對(duì)妊娠嘔吐可選服維生素B6；暈動(dòng)性或內(nèi)耳眩暈性嘔吐可選用抗組胺藥；恐高癥或?？兆鳂I(yè)時(shí)嘔吐選服甲氧氯普胺(胃復(fù)安)；胃動(dòng)力低下或消化不良所致的嘔吐選用促胃腸動(dòng)力藥，如多潘立酮(嗎丁林)、莫沙必利。

依據(jù)半衰期指定給藥方案  托烷司瓊代謝與CYP2D6系相關(guān)，分為快、慢代謝型，快代謝型人體的半衰期為7小時(shí)，慢代謝型可達(dá)30小時(shí)。另托烷司瓊在肝臟的首過效應(yīng)與劑量有關(guān)，5～15毫克時(shí)，其生物利用度大于60%，而45毫克或以上劑量時(shí)可增至100%。多拉司瓊在體內(nèi)迅速代謝為作用更強(qiáng)的氫多拉司瓊，后者的半衰期為7～9小時(shí)。因此宜依據(jù)藥物半衰期而制定給藥方案，昂丹西酮一日3～4次，其他5-HT3受體阻斷劑的半衰期長(zhǎng)，可一日1次。

警惕不良反應(yīng)  5-羥色胺3受體阻斷劑常見頭痛、偏頭痛、煩躁、焦慮、失眠、抑郁、心悸、便秘、腹瀉、口干、口渴、皮疹、頭部和上腹部發(fā)熱感反應(yīng)；偶見發(fā)熱、畏寒、疲乏、雙足痙攣、暫時(shí)性AST及ALT增高、過敏及錐體外系反應(yīng)；罕見支氣管痙攣、心動(dòng)過速、低血鉀癥、心電圖改變、QT間期改變、癲癇大發(fā)作。昂丹司瓊可引起精神障礙和焦慮。 

對(duì)嚴(yán)重肝功不全者，昂丹司瓊的一日總量不宜超過8毫克。腹部手術(shù)者不宜使用，以免掩蓋回腸或胃擴(kuò)張癥狀。

對(duì)高血壓未控制者，托烷司瓊或多拉司瓊的一日劑量不得超過10毫克。另外托烷司瓊與食物同服可使其吸收略延遲；與利福平或其他肝藥酶誘導(dǎo)藥物合用需增加劑量。

5-羥色胺受體阻斷劑對(duì)妊娠期婦女慎用，哺乳期婦女接受治療時(shí)應(yīng)停止哺乳。

對(duì)化療導(dǎo)致遲發(fā)性嘔吐的首選藥

阿瑞匹坦(Aprepitant)為神經(jīng)激肽受體阻斷劑，止吐的作用機(jī)制不同于5-HT3受體阻斷劑，其通過阻斷大腦中神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體而起到止吐作用。由經(jīng)順鉑和其他高度致吐化療藥于化療后接受5-HT3受體阻斷劑治療的腫瘤患者，約有半數(shù)不會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，但阿瑞匹坦可控制化療后急性及遲發(fā)性的惡心、嘔吐。有些遲發(fā)性惡心、嘔吐是在患者接受化療藥(大劑量順鉑)治療后24小時(shí)以后發(fā)生的。阿瑞匹坦口服劑量為第一日125毫克，于化療前l(fā)小時(shí)內(nèi)服用，第2～3日為80毫克，于每日早晨服用1次(進(jìn)食和不進(jìn)食均可)，連續(xù)服用3天。但應(yīng)注意：對(duì)過敏者禁用；對(duì)正接受華法林治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦時(shí)應(yīng)每3日檢測(cè)一次血常規(guī)，以確定是否需要調(diào)整華法林劑量。阿瑞匹坦可與一些藥物發(fā)生相互作用，其中包括一些化療藥、口服避孕藥、抗凝血藥等，阿瑞匹坦是肝酶CYP3A4的阻斷劑，禁與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等藥聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)接受通過CYP3A4途徑代謝的藥物治療的患者應(yīng)慎用。

預(yù)防紫杉醇所致嘔吐的應(yīng)對(duì)

紫杉烷類藥物是一類新型抗微管藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管并通過干擾去多聚化過程使微管穩(wěn)定，從而抑制微管網(wǎng)正常動(dòng)力學(xué)重組導(dǎo)致細(xì)胞分裂受阻。它是一類廣譜抗腫瘤藥，包括紫杉醇(Paclitaxel)和多西他賽(Docetaxel)，其作用機(jī)制相似，但抗瘤譜并不完全一致，二者的不良反應(yīng)亦不完全一致。如紫杉醇因其以特殊溶媒Cremophor-EL進(jìn)行溶解而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)39%，幾乎均發(fā)生在最初給藥后10分鐘，表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、呼吸困難、低血壓、胸痛、血管神經(jīng)性水腫等。

為預(yù)防過敏反應(yīng)，需常規(guī)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺H2受體阻斷劑的預(yù)處理，以防止嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。預(yù)防用藥，在治療前12小時(shí)及6小時(shí)口服地塞米松20毫克，治療前30～60分鐘肌內(nèi)注射苯海拉明50毫克，以及治療前30～60分鐘靜脈注射西咪替丁300毫克或雷尼替丁50毫克。

紫杉醇的外周神經(jīng)毒性也更為常見，其具體機(jī)制尚未明了，可能與劑量累積有關(guān)，也可能與溶媒的神經(jīng)毒性有關(guān)；紫杉醇另一重要不良反應(yīng)為心臟毒性，常見的有心動(dòng)過緩和無(wú)癥狀的低血壓。多西他賽與其相比，神經(jīng)毒性和心臟毒性都較輕，但其骨髓抑制較明顯，為主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，另外其可?dǎo)致持續(xù)的液體潴留，也會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)，因此建議口服地塞米松以減少液體潴留和超敏反應(yīng)。（下）