生物制品的研發(fā)在新世紀(jì)進(jìn)入到了快速發(fā)展時期，本文通過對2010年、2011年歐美批準(zhǔn)生物制品回顧，希望為國內(nèi)制藥行業(yè)提供這一市場的信息。過去兩年歐美批準(zhǔn)的生物制品其中一部分也開始在我國申報進(jìn)口注冊，甚至獲得批準(zhǔn)，預(yù)期未來幾年將會有更多的生物產(chǎn)品陸續(xù)在我國上市。

2010年和2011年，美國FDA和歐盟EMA共批準(zhǔn)了19件生物制品的上市申請（見表1），其中，2010年更是批準(zhǔn)了13件之多。然而與2009年歐美共批準(zhǔn)20件生物制品的上市申請相比，2010年和2011年似乎還略顯遜色。在2010年和2011年的2年期間，歐美批準(zhǔn)的生物制品（除去重復(fù)品種）共有16種，包括9種抗體、4種融合蛋白、3種酶以及酶抑制劑、激素和細(xì)胞集落刺激因子。就治療領(lǐng)域而言，癌癥與癌癥相關(guān)適應(yīng)癥有6種產(chǎn)品占比最多。

就產(chǎn)品表達(dá)系統(tǒng)而言，14種產(chǎn)品都來源于哺乳動物（主要是中國倉鼠卵巢）細(xì)胞株，2種是大腸桿菌表達(dá)，以昆蟲細(xì)胞為基礎(chǔ)的表達(dá)系統(tǒng)和轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)各1種。整體而言，這些數(shù)字反映了哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)在生物制藥生產(chǎn)中持續(xù)保持著優(yōu)勢。

抗體產(chǎn)品

9種抗體產(chǎn)品包括嵌合抗體、人源化抗體和完全人源化抗體等。抗體產(chǎn)品的發(fā)展也經(jīng)歷多個階段，如最早的傳統(tǒng)雜交技術(shù)生產(chǎn)的第一代鼠源性抗體Scintimun。第一代的單克隆抗體（mAb）產(chǎn)品主要是在20世紀(jì)80年代和90年代初期上市的。后來由于鼠源性抗體產(chǎn)品（如免疫原性）的臨床缺點(diǎn)顯現(xiàn)，逐漸被工程抗體（嵌合/人源化/完全人源化）取代。鑒于Scintimun在體內(nèi)診斷的作用（不依賴于靶向效應(yīng)作用）和放射性標(biāo)記產(chǎn)品，這些特點(diǎn)決定了該產(chǎn)品即使受到質(zhì)疑仍在應(yīng)用。

值得一提的是，Adcetri是一種可結(jié)合抗體和抗體藥物共軛物，可使抗體直接作用于被稱為CD30的淋巴瘤細(xì)胞的靶標(biāo)，用于治療霍奇金淋巴瘤。其共軛毒素是抗癌劑monomethyl auristatin E（MMAE）。每個抗體分子平均可以結(jié)合四個MMAE分子?？贵w藥物共軛物與CD30 +表達(dá)細(xì)胞結(jié)合，然后進(jìn)行胞吞，隨后通過蛋白水解釋放MMAE。 MMAE是一種微管破壞劑，通過與微管蛋白結(jié)合，破壞細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

融合產(chǎn)品

4種融合產(chǎn)品中，2種是基于FC融合蛋白產(chǎn)品（Eylea和Nulojix）。Nulojix用于腎移植的成年患者出現(xiàn)突發(fā)排異反應(yīng)，該藥是由2005年批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物Orneca演變而來。Orneca對一系列T淋巴細(xì)胞的活化具有負(fù)調(diào)控的作用。Nulojix是Orneca蛋白質(zhì)工程的版本，通過誘變和篩選確定的，具有與T淋巴細(xì)胞結(jié)合更強(qiáng)的親和力。

另外兩種融合產(chǎn)品Elonva和Provenge具有更新的機(jī)制。Elonva用于在某些生育治療中控制性卵巢刺激，是修飾后的重組人卵泡刺激素（FSH），人絨毛膜促性腺激素（hCG）β亞基羧基末端肽融合到FSHβ鏈。融合的產(chǎn)物仍保留其卵巢刺激的活性，但血液中消除半衰期有所改善。Provenge是治療無癥狀或輕度癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌自體細(xì)胞免疫產(chǎn)品，是一種較為復(fù)雜的產(chǎn)品，有2個活性元件組成：自體抗原呈遞樹突狀細(xì)胞和重組融合蛋白PAP-GM-CSF。PAP-GM-CSF是由前列腺酸性磷酸酶(PAP)，即前列腺癌組織表達(dá)抗原，通過肽（甘氨酸，絲氨酸）連接器序列連接至粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF，免疫細(xì)胞激活劑）組成。

共軛產(chǎn)品

除了前面所述的Adcetris外，2010年和2011年還批準(zhǔn)了另外2種采用體外共軛設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)合成產(chǎn)品，Krystexxal和Victoza，共軛的目的是為了延長產(chǎn)品在血清中的半衰期。用于治療痛風(fēng)的Krystexxa是一種尿酸特異性酶，它是聚乙二醇化產(chǎn)品，由重組修飾的哺乳動物尿酸鹽氧化酶(uricase)組成，通過遺傳工程修飾大腸桿菌株生產(chǎn)。尿酸酶被共價結(jié)合至聚乙二醇單甲醚[mPEG]（分子量10kDa）。用于治療2型糖尿病的Victoza是胰高血糖素樣肽1與C-14脂肪酸的共軛藥物。

“黃金期”到來

2010年，重組治療性蛋白全球累計(jì)銷量達(dá)到一個里程碑，市場突破了1000億美元大關(guān)，達(dá)到1070億美元。此外，同年30種生物制品的銷售額都超過10億美元，恩利（依那西普）更是坐上了頭把交椅，銷售額近73億美元。

在生物原料藥產(chǎn)品領(lǐng)域，2010年的產(chǎn)量相當(dāng)于約21萬噸純蛋白產(chǎn)品，幾乎2/3的份額，約13.5萬噸，是微生物系統(tǒng)（主要是胰島素）生產(chǎn)的，其余1/3是使用動物細(xì)胞培養(yǎng)（主要是單克隆抗體）。

在過去的近30年里，生物制品的批準(zhǔn)率穩(wěn)步上升，當(dāng)然該類藥物的市場價值也日益顯現(xiàn)。其中最引人注目的變化之一就是，目前抗體為基礎(chǔ)的產(chǎn)品開始越來越顯示其優(yōu)勢。例如，在過去的5年期間，所有批準(zhǔn)的生物制品中有1/3屬于抗體產(chǎn)品，全球排名前10位暢銷生物制品中，抗體藥物占據(jù)6席。同樣，生物制品的適應(yīng)癥領(lǐng)域也在發(fā)生著改變。如今，針對癌癥的產(chǎn)品占據(jù)著優(yōu)勢地位，而在整個80年代批準(zhǔn)的9種生物產(chǎn)品中，只有2種是癌癥適應(yīng)癥。

另外，生物制藥行業(yè)的技術(shù)也在隨之發(fā)生著變化。20世紀(jì)80年代批準(zhǔn)的生物產(chǎn)品絕大多數(shù)為非工程設(shè)計(jì)的第一代產(chǎn)品，主要是天然的人調(diào)節(jié)蛋白的相同氨基酸序列，如胰島素和人體生長激素等。 20世紀(jì)90年代見證了第一批工程產(chǎn)品（如速效與長效胰島素類似物的嵌合和人源化抗體以及聚乙二醇化產(chǎn)品）的批準(zhǔn)?，F(xiàn)在，工程產(chǎn)品占據(jù)著主要的地位，如2010年和2011年批準(zhǔn)的19件申請中，幾乎75％屬于工程產(chǎn)品。

生物制品領(lǐng)域正在迅速成熟，據(jù)估計(jì)，今年歐美國批準(zhǔn)的新藥中，有20%~25％是生物制品。2012年，雅培的抗體產(chǎn)品Humira（阿達(dá)木單抗）預(yù)計(jì)銷售額將會達(dá)到90億美元，不久或?qū)⑷〈蜃顣充N藥物輝瑞的立普妥和賽諾菲/百時美施貴寶的波利維。

生物技術(shù)研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新的步伐繼續(xù)成倍增加。在未來25年內(nèi)，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、批準(zhǔn)的生物制品也許會超過行業(yè)的想象，中國因素也將成為全球生物制品公司研發(fā)的重要影響因素。