石勇是四川一家民營(yíng)制藥企業(yè)的研究員，他每天的工作是從FDA、EMA、日本厚生省批準(zhǔn)的新藥以及各種數(shù)據(jù)庫(kù)披露的在研藥物中，搜索出他認(rèn)為能被公司老總看得上的品種，進(jìn)行國(guó)內(nèi)市場(chǎng)分析，撰寫(xiě)各種研發(fā)立項(xiàng)報(bào)告呈交高層。

“我們公司的立項(xiàng)準(zhǔn)則為重磅炸彈的追隨者，以市場(chǎng)為導(dǎo)向，尋找效益好的品種，不太強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品線完善，打一槍換一個(gè)地方。領(lǐng)導(dǎo)給我的任務(wù)就是翻譯文獻(xiàn)和不停地寫(xiě)報(bào)告。但是，被他們看中的少之又少。”石勇說(shuō)。

來(lái)自一線信息員略帶抱怨色彩的描述似乎成了當(dāng)下國(guó)內(nèi)眾多中小企業(yè)研發(fā)立項(xiàng)機(jī)制模式的縮影。

企業(yè)定位：市場(chǎng)追隨還是臨床探索

11月22~23日，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下稱(chēng)藥品審評(píng)中心）主辦的“第三屆中國(guó)藥物創(chuàng)新論壇——發(fā)展的機(jī)遇與模式”上，發(fā)布了一份全面反映國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)現(xiàn)狀的調(diào)研報(bào)告。

在藥品審評(píng)中心兩個(gè)月內(nèi)收集到的880份問(wèn)卷中，參與調(diào)研的主體來(lái)自跨國(guó)企業(yè)、民營(yíng)企業(yè)、國(guó)有企業(yè)、CRO研發(fā)人員。問(wèn)卷就研發(fā)資金來(lái)源、研發(fā)團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)分析、決策模式、立項(xiàng)機(jī)制、退出機(jī)制、研發(fā)治療領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)等問(wèn)題設(shè)置選項(xiàng)。

“我們要跳出技術(shù)審評(píng)的語(yǔ)境，摸清國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)主體的生存態(tài)勢(shì)，作為審評(píng)機(jī)構(gòu)下一步戰(zhàn)略制定的重要參考。”藥品審評(píng)中心主任張培培在大會(huì)致辭上表示。

在“決策機(jī)制差異”一欄，“您的公司研發(fā)決策是由誰(shuí)負(fù)責(zé)”項(xiàng)，石勇毫不猶豫地在“領(lǐng)導(dǎo)決策”上打勾。而據(jù)大會(huì)發(fā)布的結(jié)果，跨國(guó)企業(yè)與民營(yíng)企業(yè)兩大群體中，由首席科學(xué)家主要負(fù)責(zé)決策的跨國(guó)企業(yè)占13.6%，民營(yíng)企業(yè)占8.9%，而由公司總裁負(fù)責(zé)的兩類(lèi)企業(yè)的數(shù)據(jù)分別為25%和36.7%。

“事實(shí)上，首席科學(xué)家的職位設(shè)置在民營(yíng)企業(yè)中少之又少，這是基于生命科學(xué)一票的決策機(jī)制。”先聲藥業(yè)首席科學(xué)家王鵬說(shuō)。在海外工作20多年后，他以首席科學(xué)家的身份加入了先聲藥業(yè)。王鵬參與了此次問(wèn)卷設(shè)計(jì)。

面對(duì)這份問(wèn)卷，杭州曼哈頓資本管理咨詢(xún)公司總裁王進(jìn)的結(jié)論是新藥研發(fā)依然是由資本說(shuō)話。調(diào)查問(wèn)卷顯示，從研發(fā)投入看，跨國(guó)藥企有幾十億到上百億美元的現(xiàn)金在手，有強(qiáng)大的現(xiàn)金流作支撐，研發(fā)投入達(dá)到銷(xiāo)售額的10%~15%。對(duì)于國(guó)內(nèi)民營(yíng)醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，做原創(chuàng)1類(lèi)新藥，風(fēng)險(xiǎn)巨大，投資回報(bào)也極為不確定。“如何把有限的資金資源用于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小的研發(fā)項(xiàng)目，對(duì)本土企業(yè)而言極具挑戰(zhàn)性。”王進(jìn)說(shuō)。

 里程碑設(shè)置：跨學(xué)科論證

在本屆藥物創(chuàng)新論壇召開(kāi)的前一天，阿斯利康亞洲及新興市場(chǎng)研發(fā)總裁楊青有點(diǎn)糾結(jié)：是否需要改變行程。最終，他決定按照原來(lái)的出差計(jì)劃，前往莫斯科，他要尋求一項(xiàng)與俄羅斯的研發(fā)合作項(xiàng)目。即便沒(méi)有參會(huì)，楊青對(duì)問(wèn)卷調(diào)查的結(jié)果也十分關(guān)注。

楊青最感興趣的調(diào)查內(nèi)容是，不同企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略及相應(yīng)研發(fā)流程的里程碑設(shè)置。“你不能10年以后才告訴你的投資者，嘿，老兄，你投的錢(qián)全賠了。”楊青說(shuō)，外資與本土企業(yè)在里程碑設(shè)置上也反映出研發(fā)績(jī)效考評(píng)的模式差異。

據(jù)楊青介紹，跨國(guó)藥企的研發(fā)決策機(jī)制較為嚴(yán)謹(jǐn)，在主要的研發(fā)投入決策點(diǎn)，如臨床候選物確認(rèn)和臨床概念驗(yàn)證階段設(shè)有特定的程序和專(zhuān)門(mén)委員會(huì)。專(zhuān)門(mén)委員會(huì)的專(zhuān)家來(lái)自公司疾病領(lǐng)域生物學(xué)、化學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)和臨床試驗(yàn)等各相關(guān)部門(mén)等，同時(shí)也會(huì)考慮來(lái)自市場(chǎng)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)部門(mén)的意見(jiàn)。這些決定都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格論證、激烈的辯論和專(zhuān)門(mén)委員會(huì)最終的批準(zhǔn)，才能確定Go或Not Go。

問(wèn)卷中，民營(yíng)企業(yè)的里程碑設(shè)置集中在臨床前藥效和藥代動(dòng)力學(xué)，更有14.4%的比例顯示企業(yè)沒(méi)有設(shè)置里程碑。

“在國(guó)內(nèi)藥廠，里程碑設(shè)置依然以仿制為主要思路，決策機(jī)制更多地需要外部專(zhuān)家來(lái)參與論證，早期項(xiàng)目很難給研發(fā)人員足夠的自由度。”王進(jìn)說(shuō)。

部門(mén)設(shè)置：醫(yī)學(xué)安全VS.生產(chǎn)銷(xiāo)售

如果說(shuō)研發(fā)立項(xiàng)決策話語(yǔ)權(quán)在中外企業(yè)中是絕對(duì)值的差異，那么，研發(fā)團(tuán)隊(duì)中醫(yī)學(xué)部設(shè)置的缺失對(duì)比，再次暴露出本土企業(yè)在臨床開(kāi)發(fā)、上市后再評(píng)價(jià)與外企之間的巨大鴻溝。

 與那些擁有動(dòng)輒上千人的醫(yī)學(xué)、安全團(tuán)隊(duì)的跨國(guó)制藥公司相比，民營(yíng)企業(yè)的安全部、臨床開(kāi)發(fā)部門(mén)設(shè)置依然處于懸置的局面。這與長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)重生產(chǎn)輕研發(fā)的思維模式不無(wú)關(guān)系。

調(diào)研報(bào)告顯示，在民營(yíng)企業(yè)，生產(chǎn)和銷(xiāo)售依然是公司的兩大模塊，而跨國(guó)企業(yè)的研發(fā)人力大量聚集在醫(yī)學(xué)部和臨床用藥安全信號(hào)收集管控團(tuán)隊(duì)。據(jù)輝瑞全球研發(fā)副總裁譚凌實(shí)介紹，始建于2006年的輝瑞中國(guó)研發(fā)團(tuán)隊(duì)目前安全部門(mén)已有上百人，約占整個(gè)研發(fā)中心人數(shù)的1/6強(qiáng)。

江蘇恒瑞制藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)坦陳，恒瑞也曾走過(guò)一段對(duì)于自身產(chǎn)品的臨床定位和開(kāi)發(fā)計(jì)劃不清晰、沒(méi)有自己的醫(yī)學(xué)部和缺乏醫(yī)學(xué)人員的初始階段。“早期我們沒(méi)有擺脫仿制藥的思路。”孫飄揚(yáng)說(shuō)，恒瑞研發(fā)團(tuán)隊(duì)的構(gòu)建分為發(fā)展部(2000年前含醫(yī)學(xué)部前身)、早期醫(yī)學(xué)部(2000年)、醫(yī)學(xué)部壯大(2005年)三個(gè)階段。“2005年我們開(kāi)始做創(chuàng)新藥，這個(gè)時(shí)候發(fā)現(xiàn)了一個(gè)問(wèn)題，原來(lái)我們的研究方案、總結(jié)報(bào)告都是依賴(lài)研究醫(yī)生，但臨床醫(yī)生并不具備新藥開(kāi)發(fā)的全部知識(shí)和技能。”

最終恒瑞的醫(yī)學(xué)部通過(guò)專(zhuān)門(mén)臨床試驗(yàn)職能的劃分，突破了公司發(fā)展的瓶頸。恒瑞為大力加強(qiáng)1.1類(lèi)新藥的研發(fā)，特意將1.1類(lèi)新藥進(jìn)一步劃分成新的部門(mén)，成立了兩個(gè)醫(yī)學(xué)部門(mén)，其中的醫(yī)學(xué)一部主要從事1.1類(lèi)新藥的臨床試驗(yàn)，醫(yī)學(xué)二部主要從事仿制藥和中成藥的臨床試驗(yàn)。“我們逐漸從市場(chǎng)大小的產(chǎn)品定位向臨床價(jià)值定位轉(zhuǎn)變，增加了醫(yī)學(xué)人員的比例和話語(yǔ)權(quán)。”孫飄揚(yáng)說(shuō)。

退出機(jī)制：無(wú)奈的？果斷的？

聽(tīng)到藥品審評(píng)中心主任助理馮毅就問(wèn)卷中退出機(jī)制這一環(huán)節(jié)表達(dá)出審評(píng)機(jī)構(gòu)的無(wú)奈時(shí)，坐在臺(tái)下的杭州泰格醫(yī)藥副總裁曹曉春也感到很無(wú)奈。調(diào)查結(jié)果顯示，管理層決議占民營(yíng)企業(yè)退出機(jī)制的絕大部分，但仍有相當(dāng)大比例的民營(yíng)企業(yè)無(wú)退出機(jī)制。

“新藥成功率從1萬(wàn)個(gè)到1個(gè)，那9999個(gè)都去哪里了？”馮毅發(fā)問(wèn)后自答：“那是因?yàn)槲覀兊钠髽I(yè)沒(méi)有退出機(jī)制。”

“作為CRO，我們有時(shí)候像藥品審評(píng)中心遇到的企業(yè)一樣，明知不可能的項(xiàng)目，客戶(hù)因種種非科學(xué)理由，也要我們做下去。”曹曉春認(rèn)為，中國(guó)的新藥創(chuàng)制迎來(lái)了種種機(jī)遇，而最基本的，應(yīng)該尊重新藥研發(fā)的科學(xué)規(guī)律。

大會(huì)主講人孫飄揚(yáng)毫不保留地在報(bào)告里和與會(huì)嘉賓分享了恒瑞兩個(gè)失敗案例。“我們終止的第一個(gè)化合物是西帕替尼，當(dāng)時(shí)在臨床前的時(shí)候感到這個(gè)化合物生物利用率比較弱，藥效與拉帕替尼相當(dāng)。上臨床后負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的人員提出來(lái)這個(gè)藥要停掉。從商業(yè)角度來(lái)考慮，如果再往前走不會(huì)有好的結(jié)果。”孫飄揚(yáng)說(shuō)。

第二個(gè)案例是VEGFR抑制劑海那替尼，“也許在I期試驗(yàn)階段受試者沒(méi)有暴露出問(wèn)題，但到Ⅱ期試驗(yàn)階段問(wèn)題全都出來(lái)了。一旦上市供大量人群使用，就得天天打醫(yī)療官司。”孫飄揚(yáng)說(shuō)，在開(kāi)發(fā)同類(lèi)機(jī)理臨床候選化合物時(shí)，一定要尋求差異化、更安全和有效。“臨床前一定要很?chē)?yán)格，哪怕發(fā)現(xiàn)一絲不理想就要放棄，把時(shí)間和資金騰出來(lái)做更有意義的事情，這才是科學(xué)和理性的做藥態(tài)度。”孫飄揚(yáng)在總結(jié)時(shí)說(shuō)。

做市場(chǎng)的追隨者還是基于生命科學(xué)的探索者？做仿制還是創(chuàng)新？做小分子、多肽及重組蛋白、單抗、疫苗還是生物仿制藥？這些問(wèn)題無(wú)時(shí)不縈繞在企業(yè)決策者的頭腦里。

“我們面對(duì)的是兩個(gè)實(shí)力懸殊的群體，這兩個(gè)群體在不斷交匯融合。也許，跨國(guó)藥企的今天就是民族企業(yè)的明天。新藥審評(píng)部門(mén)必須在這種國(guó)際化交集中找尋自己的坐標(biāo)。”張培培說(shuō)。企業(yè)在探索，藥品審評(píng)部門(mén)在思考。這種探討和思考背后的國(guó)家利益在那里？這是頂層設(shè)計(jì)必須要回答的問(wèn)題。