復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院英國籍全職長江學(xué)者特聘教授、教育部分子醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授阿萊斯迪爾·穆奇和研究員陳東戎率領(lǐng)的課題組，歷經(jīng)3年多艱辛，在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種由氨基糖苷類抗生素藥物調(diào)控的新型“核糖開關(guān)”，該“開關(guān)”對控制此類抗生素的“耐藥性”有重大作用。該成果符合開發(fā)新型靶標(biāo)藥物的要求，為人類最終攻克抗生素耐藥這一世紀(jì)難題提供了全新視角和理論依據(jù)，具有極大的臨床實(shí)用潛力。最新一期世界頂級學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》以《新型氨基糖苷類抗生素核糖開關(guān)的發(fā)現(xiàn)》為題刊發(fā)了這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。

隨著人類抗生素的廣泛應(yīng)用，致病菌的耐藥性日益嚴(yán)重，因此找到“耐藥性如何形成的新機(jī)制”已成為各國科學(xué)家面臨的共同“世紀(jì)難題”，而該課題組此次發(fā)現(xiàn)的由氨基糖苷類抗生素藥物調(diào)控的新型“核糖開關(guān)”，有望攻克此類藥物帶來的耐藥難題。最新研究證明“核糖開關(guān)”是自然界細(xì)菌、高等植物等天然存在的、有調(diào)控作用的傳感器，位于細(xì)菌等體內(nèi)特定的基因非編碼區(qū)，它通過結(jié)合細(xì)菌等體內(nèi)小分子代謝物來調(diào)控基因的表達(dá)，可以不依賴任何蛋白質(zhì)因子而直接結(jié)合代謝物并發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，參與調(diào)控生物的基本代謝。這一調(diào)控機(jī)制一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即刻引起各國科學(xué)家的高度關(guān)注。

以卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素和新霉素等為代表的氨基糖苷類抗生素臨床上主要用于治療“敏感需氧革蘭氏陰性桿菌”所導(dǎo)致的腦膜炎、肺炎、骨關(guān)節(jié)等感染，約占抗生素應(yīng)用的四分之一。但研究發(fā)現(xiàn)，由這類細(xì)菌產(chǎn)生的兩個“破壞分子”，即氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶能滅活抗生素，導(dǎo)致抗生素失效，也就是說它是菌體產(chǎn)生耐藥的原因之一。

但是，這種耐藥性是如何形成的呢？為了搞清楚這一世界性難題，該課題組博士研究生賈旭和張靜等在穆奇教授和陳東戎研究員的指導(dǎo)下，通過大量生物化學(xué)、分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)和耐心鉆研，終于發(fā)現(xiàn)上述兩個“破壞分子”氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在核糖開關(guān)元件，它能夠“一對一”地識別氨基糖苷類抗生素，并與之結(jié)合，從中“搗亂”，改變核糖開關(guān)的自身結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)相應(yīng)耐藥基因的表達(dá)，于是，耐藥性產(chǎn)生了。

該發(fā)現(xiàn)拓展了抗生素耐藥性的研究領(lǐng)域，開創(chuàng)了抗生素耐藥性新的研究方向，使人們對抗生素耐藥機(jī)制有了新的認(rèn)識，這種新型調(diào)控機(jī)制從一個全新的角度深入闡明了抗生素耐藥產(chǎn)生的機(jī)理。在以后的實(shí)踐中，科學(xué)家可以利用“核糖的破壞作用，從根本上解決細(xì)菌耐藥問題。穆奇認(rèn)為，雖然對現(xiàn)有藥物進(jìn)行輕微改造，就可以勉強(qiáng)控制現(xiàn)有局面，但從長遠(yuǎn)來看，研發(fā)出能以全新方式靶向殺滅細(xì)菌的新型藥物則更具吸引力，因?yàn)檫@樣就能保持藥物的原有臨床藥效，亦有望通過聯(lián)合用藥等方法徹底解決耐藥問題。