“我國所使用的藥品當(dāng)中80%以上都是仿制藥。”上海衛(wèi)生發(fā)展中心主任、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授胡善聯(lián)在近期舉行的衛(wèi)生政策上海圓桌會議上提出，“2014~2018年間，將有295個原研藥的專利到期，這給我國仿制藥創(chuàng)造了很大的機會。”

中國是一個仿制藥大國，但不是仿制藥強國。中國食品藥品檢定研究院國際合作高級顧問金少鴻指出，雖然仿制藥的質(zhì)量一致性評價體系還有待完善，但專利到期為仿制藥開發(fā)創(chuàng)造了條件，“未來5年，我國的仿制藥產(chǎn)業(yè)將迎來機遇期”。

尚處初級水平

在世界衛(wèi)生組織(who)對仿制藥的質(zhì)量描述中，創(chuàng)新藥物和仿制藥是可以互換的，尤其是過了專利期以后;美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)對仿制藥的定義也特別提到在劑量、安全、服用方法、質(zhì)量和效果方面應(yīng)該與品牌藥一致。“所以對仿制藥的定義中非常重要的就是質(zhì)量，仿制藥替代原研藥的關(guān)鍵是等效性。”胡善聯(lián)說。

仿制藥質(zhì)量合格，要符合生物等效性與臨床等效性兩個方面。“通過了藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)檢驗以及必要的臨床試驗和體外試驗，仿制藥才具有與原研藥一致的生物等效性。而更重要的臨床等效性，則要通過長期的臨床試驗。”胡善聯(lián)提到，“大規(guī)模的安全臨床試驗必不可少，而我國現(xiàn)行的仿制藥藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)還處在一個比較初級的水平。”

此外，我國在藥代動力學(xué)參數(shù)的規(guī)定方面跟國際上也有較大差距。“比如cmax(血藥峰濃度)，歐盟的濃度標(biāo)準(zhǔn)就比我國的要窄很多。”金少鴻介紹說。

鑒于此，為提高仿制藥質(zhì)量，我國從2012年開始提出進行藥物一致性評價工作，出臺了《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案(征求意見稿)》，提出希望在2014年能夠完成部分品種的質(zhì)量一致性評價工作，到2015年基本上完成所有固體口服制劑質(zhì)量一致性評價，2015~2020年開展注射劑以及其他劑型的質(zhì)量一致性評價工作。

“這項評價工作如果做好的話，對我國的仿制藥質(zhì)量會有很大提高。”胡善聯(lián)拿出搜集到的一些文獻舉例，“比較賽諾菲的厄貝沙坦和3種國產(chǎn)仿制藥的溶出曲線，明顯仿制藥的溶出率低，質(zhì)量與原研藥有很大差距。另外，同一類別的不同藥品溶出曲線有高有低，說明我們國家的仿制藥質(zhì)量問題是值得引起重視的。”

一致性評價待開展

“仿制藥質(zhì)量一致性評價不是突擊性、階段性任務(wù)。”金少鴻提醒說，“首先要充分了解藥品質(zhì)量一致性評價工作的特點，要與臨床緊密結(jié)合，并不是要求重新再做藥品臨床試驗，而是要了解仿制藥與原研藥在臨床有效性、安全性上的差異，有具體的參照目標(biāo)。”

同時，還要明確研究對象，仿制藥與原研品是否具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相同的劑型、相同的給藥途徑。

據(jù)了解，開展藥品一致性評價的主體是生產(chǎn)企業(yè)，并積極地與藥檢所臨床使用部門以及醫(yī)藥工業(yè)研究部門共同參與項目的全過程。在開展研究評價前，必須先找到該仿制藥與原研藥在臨床上不一致的地方，針對這一關(guān)鍵點，具體情況具體分析，制定出對該仿制藥進行質(zhì)量一致性評價的具體方案，而不是用統(tǒng)一的方法來對各種不同的仿制藥進行質(zhì)量一致性評價。

金少鴻還介紹，應(yīng)充分發(fā)揮臨床機構(gòu)在仿制藥質(zhì)量一致性評價中的作用。“通過對評價的作品進行風(fēng)險評估回顧性分析，提供準(zhǔn)確的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)信息，總結(jié)歸納提出臨床不一致的具體體現(xiàn)。”

此外，臨床機構(gòu)還應(yīng)參與仿制藥質(zhì)量一致性評價的實驗方案的審定，審核實驗方案是否針對臨床發(fā)現(xiàn)的問題;參與對仿制藥質(zhì)量一致性評價的實驗結(jié)果進行評議和驗收，審核提交的資料是否解決了原來存在的問題，制定新的指標(biāo);對于已通過質(zhì)量一致性評價后的仿制藥，繼續(xù)進行臨床評估。

“藥品生產(chǎn)、研究機構(gòu)開展一致性評價工作時還要講究策略，科學(xué)地分析品種，明確再評價品種的屬性。”金少鴻說，“仿制藥應(yīng)與臨床結(jié)合，進行生產(chǎn)工藝過程調(diào)研，選定目標(biāo)和對照藥品后，根據(jù)信息制定試驗方案，按照設(shè)計好的方案進行落實。”

質(zhì)量管理貫穿全程

早期的質(zhì)量管理理念是藥品質(zhì)量要靠檢驗，只要標(biāo)準(zhǔn)符合，質(zhì)量就有把握。“但是，隨著在監(jiān)管中遇到各種各樣的問題，我們體會到整個藥品質(zhì)量是源于各個環(huán)節(jié)的管理，需要大家共同努力。”上海市食品藥品監(jiān)督管理局總工程師周群認(rèn)為，仿制藥質(zhì)量管理貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期。

“藥品質(zhì)量(包括原研藥和仿制藥)源于它在設(shè)計研究時是否合理，研發(fā)過程是不是規(guī)范科學(xué)，生產(chǎn)過程是不是能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，檢驗是否符合標(biāo)準(zhǔn)。”周群介紹說，“藥品的質(zhì)量也源于監(jiān)管，只靠企業(yè)的主體責(zé)任是不行的。”

據(jù)介紹，藥品上市后的管理也是非常重要的，一旦工業(yè)大生產(chǎn)發(fā)生了變化，有可能對質(zhì)量帶來偏移，對療效產(chǎn)生影響。

我國新版的gmp(制藥、食品等行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn))已經(jīng)與歐盟等國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，在產(chǎn)品的風(fēng)險管理、變更控制、偏差分析方面都提出了新的要求，這也是保證產(chǎn)品上市后質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)。

作為產(chǎn)品生命周期管理中一個非常重要的環(huán)節(jié)，仿制藥質(zhì)量一致性評價實際上是一個再評價的工作。

“這個環(huán)節(jié)是循環(huán)往復(fù)、不斷提高的。”金少鴻介紹說，評價藥品在臨床上的安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)有時候也會隨著技術(shù)及臨床應(yīng)用的變化情況而變化。

“比如我們早期批準(zhǔn)一個抗腫瘤藥，原來沒藥可用的時候，可能它的療效30%就算有效，可是我們在以后的工作中，如果發(fā)現(xiàn)新的藥物療效達到了70%，這時，前面30%療效的產(chǎn)品就會通過再評價被淘汰掉，所以整個藥品的生命周期過程是一個風(fēng)險收益平衡選擇的過程，仿制藥再評價也是這個過程的一部分。”金少鴻分析道。

鑒于我國的仿制藥水平尚處于初級階段，仿制藥藥品質(zhì)量一致性評價還在摸索前進，“如何提高整體仿制藥質(zhì)量，使得仿制藥不僅僅是臨床用藥中的臨時替身，而成為永久替代產(chǎn)品，這成為我國仿制藥機遇期面臨的最大問題。”周群說。