◆石達賽/文

前日一個名為“疑夕”的博客文章：“天晴火箭PK雙鷺驢車”發(fā)表后一天之內就被醫(yī)藥魔方數據、醫(yī)藥經理人等微信平臺改編刪減后予以廣泛轉載。筆者是一個醫(yī)藥研發(fā)者也是老股民，對名為“疑夕”博客的內容經過分析后表達一下不同的觀點，供藥界同行甄別。

首先翻看最后面的附件表格，三家企業(yè)的申報注冊時間點。

施貴寶原研自2007年8月至2011年9月歷時4年才獲批準。

收到正大天晴申報生產資料后三個月內，在正大天晴排序314位就開始審評，后面每月都有“密切”的互動：補充、審核、現考、校核、制證、發(fā)證等各環(huán)節(jié)，動作行云流水，事情一氣呵成，感覺仿佛置回到了前一個時代的夢境中。估計除了正大天晴的寶貝項目之外全國有這樣待遇的公司及項目幾乎無后來者?！耙上Α辈┲髻潎@的正大天晴火箭般神速，外人看來已不是速度快的問題，其實是“無間距”。這樣倒也就容易理解雙鷺為什么是他們嘲笑的是驢車，還嘲笑雙鷺少一個抽打驢子的鞭子了。

但這鞭子和驢子在不同的人看來是不同的代表，有涵義，有深度，可聯想。高調的把別人貶為驢子，還要嘲笑要用鞭子。

你也不為“幫”過你的人現在太需要低調著想，下次別人怎敢?guī)湍惆?。讓我怎么說你好呢！

再說說驚嘆的正大天晴的藥價宣傳是原研的八分之一的事實實質

施貴寶的“施達賽”是采用的買三九和慈善機構做贈藥的銷售模式，患者每年只要先連續(xù)買三個月就可以在往后的九個月內獲得免費的“施達賽”藥品，這樣平攤下來每個年除以12個月計算每個月的藥價要在原來每月價格基礎上打25折即四分之一價格。

正大天晴的“伊泥舒”，由于沒有辦法采用贈藥的模式銷售，只能將藥價參照施達賽的全年費用（買三個月的價格）打折后平攤12個月的價格來銷售。國內企業(yè)迄今為止由于商品銷售增值稅和所得稅法律規(guī)定限制，無法突破法律規(guī)定的原因，導致無法采取贈藥的模式銷售。若是采取贈藥，依照現行的稅法，企業(yè)非但要白貼藥的成本錢，但就這樣還不能免除贈送的藥物按藥品零售價來計征銷售的增值稅和企業(yè)所得稅，否則就會構成偷逃稅的犯罪。

大家也可以粗算，加上增值稅、所得稅的稅費，若采取買三九的方式，大致是二十個患者治療，企業(yè)大致只能收三個患者的收益。所以施貴寶原研才是仁者！

正大天晴的“伊泥舒”看似和BMS的“施達賽”每月的藥價相差約有八分之七，實為施達賽全年藥價買三贈九后分攤至12個月后價格的二分之一。按年計算，采用正大天晴“伊泥舒”的每月藥價是施貴寶“施達賽”的一半左右。

若是“伊泥舒”采用每月藥價是“施達賽”的八分之一，并且也采用每年買三贈九的做法，那就為血液病患者向“伊泥舒”的低價表示有保留地感激！

“伊泥舒”采用“施達賽”年花費的藥價費用一半的價格定位已經很有競爭力，但“伊泥舒”疑似在原料藥GMP證書還沒獲得之前（江蘇FDA網上至今沒有論證通過的信息公告）就搶著急吼吼地在上市，并做出這樣的欲蓋彌彰的價格宣傳，無非是為自己產品今后可能存在專利侵權被判罰停產時先做足悲情牌，博得同情的“愚論”做足鋪墊。原因分析如下：在達沙替尼項目上沒有檢索到正大天晴有任何技術突破及創(chuàng)新沒有任何專利申請或授權。“伊泥舒”質量標準“YBH03412013”中所列的特定雜質A及B即為施貴寶在達沙替尼中間體化合物及制備專利CN200580011916.6（CN00806206.4的分案）中要求化合物保護的二個過程中間體。達沙替尼化學性質十分穩(wěn)定，在各種強制降解條件下不會降解成雜質A及B這二個化合物，若“伊泥舒”不是采用施貴寶專利申請CN200580011916.6的制備路線來制備達沙替尼，有關物質就不需要研究這二個雜質。

施貴寶專利申請CN00806206.4目前已經被駁回生效，但CN00806206.4專利申請在駁回前依法又分出了母案的分案申請CN200580011916.6，目前施貴寶修改后的權利要求范圍正處于專利審查階段?！耙聊嗍妗彼械碾s質A及B結構是施貴寶該制備專利路線關鍵的必經的中間體化合物，料定施貴寶不會放棄，否則他們的專利律師也會顯的太沒水平太不稱職了，同時也有放水嫌疑。此處僅是猜想，純屬杞人憂天。

所以“伊泥舒”的制備方法是否會涉及施貴寶的化合物專利及路線專利CN200580011916.6的侵權，還需用時間來驗證。

再說“疑夕”博主“幫助”正大天晴斷定宣稱的正大天晴的達沙替尼化合物晶型肯定不侵權分析

施貴寶在中國申請并獲得授權的晶型及制備方法專利ZL200580011916.6已經授權。專利申請同步公布的達沙替尼其它結晶晶型均為無法藥用的含有機溶媒的溶劑化合物的晶型。由于專利申請涵蓋多個無關聯的晶型發(fā)明，缺乏單一性，溶劑化合物又無藥用價值，所以施貴寶修改了權利要求的保護范圍放棄了其它溶劑化合物晶型獲得專利授權。ZL200580011916.6專利保護了達沙替尼的新晶型并公布了X-RPD，DSC，TGA特征圖譜。

正大天晴申報藥政注冊采取的討巧辦法是采用避開達沙替尼化合物含結晶水的表達方式，看似規(guī)避了施貴寶的晶型專利范圍，是把本來含結晶水的達沙替尼為了躲施貴寶專利將水分強制干燥掉不足一個結晶水的水分量。有的化合物將結晶水干燥掉后就會表現出化學及物理性質不穩(wěn)定極易降解等結果，這樣的溜滑看似討巧例子太多，如阿德福韋酯結晶水的晶型例子就是典型案例。相信正大天晴對這個化合物的結晶水晶型印象尤為深刻。在無水或無定形的阿得福韋酯化學性質實在不穩(wěn)定，被各地藥檢所抽查有關物質嚴重不合格到處滅火不及后，干脆回過頭來把葛蘭素公司的晶型專利給連窩端了。在這之前，還為了無定形的愚蠢專利還和天津醫(yī)工院對簿公堂，調解下最后互不追究。此事放在現在即使天津醫(yī)工院把這個專利送給正大天晴他也不會要了?，F在，可能就不見得會有這樣的好事頭了。

對于達沙替尼化合物由于其在水及絕大部分溶劑除DMF、DMSO外溶解度極低，采用一般的不含水的有機溶媒結晶時難以溶解以及制備出的晶體均為溶劑化合物無法藥用，只有在有機溶媒含一定比例的水存在的情況下由于存在氫鍵的作用，這種條件下達沙替尼就會結晶出含一水合物的穩(wěn)定晶態(tài)而不出現溶劑化合物結晶態(tài)。達沙替尼一水合物在加熱至100度以上或80度以上減壓五氧化二磷助干的情況下會逐步直至全部失去結晶水，但放置過程中吸收空氣中的水就又會轉化至一水合物的穩(wěn)定態(tài)。

所以正大天晴采取的注冊策略就是強制干燥結晶水，申報資料寫1.5％的水份，原料藥又不對外賣的情況下，別人就無法判定是否專利侵權。這樣掩耳盜鈴的做法果真有用嗎，我想到有句俗話說：走夜路吹口哨。

采用“伊泥舒片”（批號：131109132批）測試X-RPD以及TGA和“施達賽”相比，X-RPD以及TGA圖譜是重合的。有圖有數據自己看真相。

諫言“伊泥舒”雜質研究的重大缺陷的分析

再看正大天晴達沙替尼的制備路線對應的有關物質檢測方法，由于其是從A化合物和“羥乙基哌啶”化合物縮合生成達沙替尼，所用的“羥乙基哌啶”化合物無紫外吸收，又是在制備成品的最后一步使用，原料藥質量標準中卻未將該中間體雜質予以研究及嚴格控制。藥物的安全性和質量的可控性存在明顯的重大的缺陷。是否如此？內行會有判斷。

正大天晴專利策略十分老道，偏對達沙替尼缺席。為何？

正大天晴歷來異常重視專利申請，就連包裝盒樣稿都不放過，保護的銅墻鐵壁。若是正大天晴達沙替尼項目上有技術創(chuàng)新不要別人教也就爭著申請專利了。既然正大天晴達沙替尼項目不侵施貴寶的專利，又不侵其他人的專利，該技術目前還沒有別的已知方法及道路讓大家參照著模仿，正大天晴不妨將自己創(chuàng)新的技術及成果申請專利，這樣在藥物銷售定價時還有加分，加深藥界對你是創(chuàng)新者首仿者的勝利者姿態(tài)的光輝印象。但正大天晴為什么放著這樣的得天獨厚的現成創(chuàng)新技術及成果優(yōu)勢不申請專利，外人似乎不太懂正大天晴的密宗招式，但經驗告訴我們：出師反常必有妖。

本文把三家企業(yè)的達沙替尼及片劑質量標準貼出來曬曬：

達沙替尼（北京雙鷺、正大天晴）質量標準不同之處列表對比

 

根據表格所列的各家產品質量標準內容不同之處的對比，雙鷺藥業(yè)即便公開宣稱其達沙替尼產品質量優(yōu)于施貴寶或者正大天晴也是一目了然，理所當然。“疑夕”博主恐嚇雙鷺的誹謗的官司要打就打吧。

“伊泥舒”很好，但上面的嚴重缺陷也是明擺著，果真開發(fā)的有“疑夕”博主驚嘆的這樣好嗎，各位還是客觀分析自己判斷吧。

再看看引自“丁香園網站新藥討論版”上正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項目的討論有深度的內容，摘錄下來引至本文，一并奉上給大家思考判斷。

正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項目的產品上市新聞通稿內容：

“近日，從國家藥監(jiān)局傳來消息，由江蘇正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的伊馬替尼及膠囊（商品名：格泥可）通過審評，獲得生產批件，正大天晴成為國內首家獲得生產批件的企業(yè)。

正大天晴于2007年開始此產品的立項開發(fā)，歷時6年完成申報，經過科研人員的不懈努力，不斷探索新的工藝路線，最終成功攻克技術壁壘，突破了原研廠家β、ε、δ等8種晶型的專利保護，研發(fā)出擁有自主知識產權的α晶型（申請專利號：CN201210281256.5）。

在研發(fā)的過程中，科研人員嚴格質量控制，采用HPLC、LC-MS、GS-MS、離子色譜等多種手段進行檢測，按照歐洲藥品審評署（EMEA）的技術要求對全部雜質，尤其對微量雜質進行嚴格控制，從而使總雜質含量不足0.1%，微量雜質含量不足百萬分之二。

2011年底，正大天晴對自制產品進行了人體生物等效性研究臨床實驗，同時與原研產品進行比較。研究結果表明，兩種制劑各項藥動學參數均為一致，自制制劑相對原研制劑的生物利用度為102.5%，正大天晴產品與進口制劑的療效相當，安全性指標完全一致?！?/p>

問題一：

正大天晴聲稱的微量雜質控制不超過2ppm，應該就是指其成甲磺酸鹽時采用無水乙醇做為溶劑反應生成并殘留的甲磺酸烷基酯。姑且相信這樣的反應體系環(huán)境生成大量的甲磺酸烷基酯能被處理至2ppm以下，我想請教正大天晴的專家，在原料藥中的乙醇你們控制的限度是多少？若是API中有乙醇殘留，理論上就在制成片劑或膠囊后放置過程中會有生成甲磺酸烷基酯的可能！若當乙醇在API中的限度是0ppm時，上述合理質疑就可以排除。關鍵是API在實際控制乙醇殘留為0ppm能做得到嗎？大家自己判斷。

問題二：

專利申請CN201210281256.5第11頁，說明的伊馬替尼和甲磺酸的摩爾比17.2204：17.1857，成鹽是滴加甲磺酸和無水乙醇的混合物，在60度加α晶的晶種。我想請教正大天晴專家的是“滴加甲磺酸和無水乙醇的混合物”，這樣的制備工藝有質量源于設計QBD的起碼理念嗎？申請的晶型專利還在制備時加進α晶的晶種，這樣的錯誤是低級還是故意？即使α晶諾華沒有報導這樣能獲得α晶的晶型專利？

問題三：

明明是諾華發(fā)明的α晶型，比較了正大天晴的和諾華的是一樣的晶型。無論從制備方法還是制備所得的晶型本身都是諾華的發(fā)明或是發(fā)現，怎么會成了正大天晴發(fā)明的了呢？正大天晴宣稱的研發(fā)出擁有自主知識產權的專利晶型這樣的結論是從哪兒得出的呢？

再加一個問題四：

甲磺酸伊馬替尼的生物藥劑學分類是幾類??？沒做這個項目的人不知，但這么高水平的正大天晴專家不會不知的。這樣的生物藥劑學分類的制劑若做出生物不等效的結果會讓人笑到岔氣的。要做這個制劑不出等效來就值得研究人的水平原因了。

甲磺酸伊馬替尼正大天晴做的有你們自己宣傳表現出高深莫測，那種勇攀高峰的勝者姿態(tài)的嗎？看了讓人泛起一陣雞皮疙瘩。

結語：

目前正大天晴卻以“伊泥舒”每盒藥價是原研“施達賽”的八分之一的宣傳來誤導社會輿論，蒙蔽大眾的眼睛，為自己可能在往后被判侵施貴寶專利權益情況下下市時博取部分人的同情，打悲情牌做足鋪墊。但另一方面，正大天晴這樣對施貴寶的專利權不管不顧，采用叢林法則任意使用，可謂是機關算盡。正大天晴在藥物研發(fā)上是有些區(qū)別與別人的業(yè)績，原因大家都有心里各自有譜。俗話說了出來胡混遲早要還！

正大天晴若是還清醒，還是回歸實事求是謙虛些好。且不要以為自己能做幾個藥就了不起，張牙舞爪，目中無序，欺世盜名。

我們國家所處已經是法制時代，國家對專利知識產權的保護也和國外發(fā)達國家一樣作為立國之本。國家及社會、經濟的發(fā)展不會允許對他人的專利權益任意使用，還理直氣壯不以為恥反以為榮的野蠻境地；國家及社會的發(fā)展也決不會允許及容忍守法者還要被違法者嘲笑的狀況出現，這是挑戰(zhàn)嘲笑法制社會秩序的底線。

國家及社會倡導及希望的是各行各業(yè)有規(guī)則守法的有序運行。在藥物研發(fā)及涉及專利侵權事情上，正大天晴體虛卻又太高調，不但對社會、對老百姓沒有益處，還會給CFDA和我國政府帶來嚴重的負面影響及麻煩，甚至還會破壞國家經濟發(fā)展的大好國際環(huán)境及局面。