生物仿制藥無疑是近年來醫(yī)藥界的一個(gè)熱點(diǎn)。一方面，近年來全球生物制藥市場(chǎng)發(fā)展迅速，呈現(xiàn)出高速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年生物藥所占市場(chǎng)份額將超過1/3。另一方面，生物藥品的治療費(fèi)用普遍較為高昂，業(yè)內(nèi)希望能有一些價(jià)格更低廉的仿制產(chǎn)品替代原研藥以降低日益高企的醫(yī)療開支。

隨著《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等政策的陸續(xù)出臺(tái)，國(guó)內(nèi)生物仿制藥政策逐步得以完善，生物仿制藥將獲得更多機(jī)會(huì)。

政策逐步完善

從理論上講，應(yīng)該將生物仿制藥稱為“生物類似藥”。因?yàn)樯锼幤肪哂刑厥庑?，不可能仿制出完全相同的產(chǎn)品?；幩捎玫纳锏刃则?yàn)證仿制藥的方式，對(duì)于生物仿制藥并不可行。

此外，從申報(bào)注冊(cè)和臨床使用上，生物仿制藥都存在一定的問題。按照傳統(tǒng)的藥品管理辦法，生物仿制藥的申報(bào)上市從流程上與新藥并無差異，這無疑加大了申報(bào)的難度；同時(shí)，生物仿制藥在臨床使用上也不能像化藥那樣仿制藥直接替代原研藥。

政策因素是阻礙國(guó)內(nèi)生物仿制藥發(fā)展的一大問題。從宏觀層面，國(guó)家一直支持生物仿制藥的發(fā)展；但在具體層面，中國(guó)卻缺乏類似歐盟的較為完善的生物仿制藥實(shí)施細(xì)則。

由此，盡管中國(guó)實(shí)際已經(jīng)上市了一系列生物仿制藥，但大部分都是采用新藥模式獲批的品種。

最新于今年3月CFDA出臺(tái)的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》屬于一個(gè)承上啟下的政策。一方面，該原則較早期的支持政策更為清晰，尤其是對(duì)生物仿制藥的申報(bào)注冊(cè)明確了要求，包括參照藥的定義和選擇、臨床試驗(yàn)的減免、相似性和有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；但另一方面，指導(dǎo)原則還需要細(xì)則來細(xì)化。

此外，臨床使用能否替換、醫(yī)保執(zhí)行情況等，更關(guān)乎產(chǎn)品的市場(chǎng)未來，還需要國(guó)家衛(wèi)計(jì)委、人社部等相關(guān)部門逐步完善。

哪些品類值得期待

類似于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，近年來國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也發(fā)展迅猛，我國(guó)生物藥產(chǎn)值在醫(yī)藥總產(chǎn)值中的比重從2006年的不到8%升至2014年的20%左右。與化學(xué)藥相似，國(guó)內(nèi)生物藥市場(chǎng)也基本被仿制藥占據(jù)。相較于自主專利產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)生物仿制藥發(fā)展時(shí)間更長(zhǎng)，從1989年第一個(gè)重組蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)品開始，我國(guó)生物仿制藥已有多年歷史。

不過，國(guó)內(nèi)的生物仿制藥與國(guó)外有所不同。前期由于國(guó)內(nèi)生物產(chǎn)品專利管理體系不完善，EPO、G-CSF、重組人胰島素、重組干擾素都是在專利未到期即獲批上市，且以新藥模式申報(bào)。

根據(jù)2014年樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)，有9個(gè)品種的生物仿制藥有較大的市場(chǎng)規(guī)模，分別為：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、甘精胰島素（Insulin Glargine）、重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）、重組人胰島素（rh-insulin）、重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（etanercept）、重組人白細(xì)胞介素-2（rhIL-2）、重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）、重組人干擾素α-2b。

此前筆者在《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》發(fā)表的“生物仿制藥黃金時(shí)代隱憂猶存”一文中提出，我國(guó)生物仿制藥發(fā)展需要回答兩個(gè)基本問題：一是臨床等效和可替換性問題，二是產(chǎn)業(yè)化和成本優(yōu)勢(shì)問題。

《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和后續(xù)的實(shí)施細(xì)則陸續(xù)實(shí)施后，對(duì)市場(chǎng)總體將出現(xiàn)利好的趨勢(shì)。從總體來看，相比于征求意見稿，指導(dǎo)原則對(duì)于生物仿制藥的審評(píng)更靈活，故生物仿制藥的開發(fā)難度將會(huì)降低，這必然會(huì)鼓勵(lì)更多國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域，或增加生物產(chǎn)業(yè)的投資。尤其是抗體類、融合蛋白類藥物，原有的政策仿制與新藥無明顯差異，開發(fā)投入巨大，制藥企業(yè)對(duì)是否進(jìn)入比較猶豫。

新的政策出臺(tái)后，國(guó)內(nèi)將出現(xiàn)新的生物仿制藥申報(bào)熱潮和生物藥產(chǎn)業(yè)投資熱潮。對(duì)于甘精胰島素、聚乙二醇重組人干擾素α-2b在內(nèi)的仿制難度相對(duì)較小的品種，扎堆仿制的風(fēng)險(xiǎn)需要警惕。而對(duì)于阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗等品種，由于在仿制和產(chǎn)業(yè)化上都有更高的要求，這些產(chǎn)品的生物仿制藥更具機(jī)會(huì)。

延伸>>>

樣本醫(yī)院九大品種掃描

NO.1 粒細(xì)胞集落刺激因子

標(biāo)桿：津優(yōu)力（石藥集團(tuán)）

亮點(diǎn)：長(zhǎng)效化

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是1991年美國(guó)安進(jìn)研制上市的生物制品，該藥臨床上主要用于放化療后導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥，目前美國(guó)G-CSF市場(chǎng)依然被安進(jìn)占據(jù)。

G-CSF國(guó)內(nèi)最早于1996年由杭州九源基因仿制上市，2014年G-CSF樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到7.1億元，市場(chǎng)被數(shù)十家企業(yè)瓜分，其中山東齊魯?shù)?ldquo;瑞白”占據(jù)超過4成的份額，此外麒麟鯤鵬的“惠爾血”市場(chǎng)份額也較大。

G-CSF的長(zhǎng)效化一直是產(chǎn)品的研究方向，2011年石藥集團(tuán)下屬百克生物的聚乙二醇化G-CSF（津優(yōu)力）獲準(zhǔn)上市。G-CSF經(jīng)PEG修飾后，其血漿半衰期延長(zhǎng)（達(dá)47小時(shí)）、免疫原性降低、生物利用度提高、穩(wěn)定性增強(qiáng)、安全性更高。該產(chǎn)品銷售增速較快，2014年樣本醫(yī)院銷售額已經(jīng)達(dá)到1200多萬元。

NO.2 甘精胰島素標(biāo)桿：長(zhǎng)秀霖（甘李藥業(yè)）

亮點(diǎn)：自主專利

甘精胰島素屬于胰島素類似物。與傳統(tǒng)胰島素相比，甘精胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng)，可持續(xù)覆蓋全天24小時(shí)，而且平穩(wěn)，無明顯高峰或低谷。

臨床上以甘精胰島素為代表的長(zhǎng)效胰島素已經(jīng)形成取代單組分胰島素的趨勢(shì)，2014年樣本醫(yī)院甘精胰島素銷售額約為4.3億元，同比增長(zhǎng)19%，而同期重組人胰島素市場(chǎng)還有所降低。

甘精胰島素最早于2000年在美國(guó)獲批上市，原研方為賽諾菲，商品名為來得時(shí)。2002年來得時(shí)進(jìn)入中國(guó)。

2005年，來得時(shí)的生物仿制藥長(zhǎng)秀霖獲批上市。該品與一般生物仿制藥不同，其具有自主專利，生產(chǎn)企業(yè)為甘李藥業(yè)。盡管仿制藥市場(chǎng)份額還較小，僅占18%，但增速較原研藥更快，2013年市場(chǎng)增速達(dá)到27%。

NO.3 重組人紅細(xì)胞生成素

標(biāo)桿：益比奧（沈陽三生）

亮點(diǎn)：多家仿制的領(lǐng)軍

重組人紅細(xì)胞生成素（EPO，阿法依泊?。榘策M(jìn)的原研品種，于1989年獲準(zhǔn)上市，該品用于貧血等疾病。隨著安進(jìn)該品種專利的到期，EPO仿制品已進(jìn)入全球數(shù)十個(gè)國(guó)家。

該品國(guó)內(nèi)于1997年由南京華欣首次上市，商品名為寧紅欣。與G-CSF類似，該藥生產(chǎn)廠家同樣眾多。2014年樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到3.6億元，其中沈陽三生的“益比奧”占據(jù)了約三分之二的市場(chǎng)份額。

NO.4 重組人胰島素

標(biāo)桿：甘舒霖（通化東寶）

亮點(diǎn)：進(jìn)入十余個(gè)國(guó)家

重組人胰島素（rh-insulin）于1982年被FDA批準(zhǔn)，原研方為美國(guó)禮來公司，本品是全球首個(gè)采用重組DNA技術(shù)的產(chǎn)品，也標(biāo)志著全球首個(gè)基因工程藥物的誕生。

目前國(guó)內(nèi)主要銷售的原研重組人胰島素包括諾和諾德的諾和靈、禮來的優(yōu)泌林和拜耳的重和林，其中諾和靈和優(yōu)泌林占據(jù)了較大的市場(chǎng)份額，分別為68.9%和23.7%。

國(guó)內(nèi)重組人胰島素仿制藥最早由通化東寶于1998年首次仿制上市，其產(chǎn)品甘舒霖目前除了在中國(guó)上市外，還進(jìn)入了十余個(gè)國(guó)家。甘舒霖在國(guó)內(nèi)占據(jù)約4%的市場(chǎng)份額；其余的仿制品種包括江蘇萬邦的萬邦林和聯(lián)邦制藥的優(yōu)思靈，份額均較小。

NO.5 重組人白細(xì)胞介素-11

標(biāo)桿：巨和粒（齊魯制藥）

亮點(diǎn)：份額超過首仿藥

重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）是一種血小板生成因子，于1997年由Genetics公司首次上市，在國(guó)外已廣泛用于癌癥化療引起的血小板減少癥的治療。作為一種多功能細(xì)胞因子，rhIL-11還具有其它潛在的臨床適應(yīng)證，如腸道多發(fā)性息肉、銀屑病等。

原研藥未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)rhIL-11由北京雙鷺于2003年首家上市，商品名為邁格爾，不過首仿藥市場(chǎng)份額有限。2014年樣本醫(yī)院rhIL-11銷售額為2.6億元，其中齊魯?shù)?ldquo;巨和粒”占據(jù)三分之二的份額。

NO.6 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

標(biāo)桿：益賽普（中信國(guó)?。?/p>

亮點(diǎn)：比原研藥上市更早

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（etanercept）為惠氏公司產(chǎn)品，最早于1998年在美國(guó)上市。作為抗TNF-α藥物，該藥可以用于一系列自身免疫相關(guān)疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克隆恩病等，全球年銷售額達(dá)到80億美元。原研藥恩利于2012年引入中國(guó)，2014年樣本醫(yī)院銷售額為2245萬元，占etanercept的9%，過高的價(jià)格影響了市場(chǎng)的進(jìn)一步擴(kuò)大。

仿制藥相對(duì)于原研藥上市更早，2005年中信國(guó)健的“益賽普”即獲準(zhǔn)上市，樣本醫(yī)院益賽普銷售額達(dá)到2.32億元，占據(jù)了89%的市場(chǎng)份額。除此之外，上海賽金的etanercept也獲準(zhǔn)上市，由于上市晚，目前份額僅占2%。

相比于早期的生物仿制藥，抗體類生物仿制藥技術(shù)難度更大，市場(chǎng)規(guī)模也更高。隨著赫賽汀、美羅華等產(chǎn)品專利陸續(xù)到期，在抗體類藥物方面的技術(shù)儲(chǔ)備和生產(chǎn)能力領(lǐng)先的生物仿制藥企業(yè)無疑極具發(fā)展前景。

NO.7 重組人白細(xì)胞介素-2

標(biāo)桿：德路生（北京四環(huán)）、欣吉爾（北京雙鷺）

亮點(diǎn)：原研藥未進(jìn)入中國(guó)

重組人白細(xì)胞介素-2（rhIL-2）為多肽類免疫增強(qiáng)劑，用于腫瘤輔助治療和癌性胸、腹水的治療。該品最早于1992年由美國(guó)Chiron公司研制上市，但原研藥未進(jìn)入中國(guó)。

國(guó)內(nèi)rhIL-2最早于1997年上市，目前2014年樣本醫(yī)院rhIL-2銷售額為2.2億元，主要被北京四環(huán)的“德路生”、“新德路生”以及北京雙鷺的“欣吉爾”占據(jù)。

NO.8 重組人生長(zhǎng)激素標(biāo)桿：金賽增（長(zhǎng)春金賽）

亮點(diǎn)：長(zhǎng)效制劑全球競(jìng)爭(zhēng)力

重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）主要用于兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥。早期生長(zhǎng)激素取自人體，由于來源有限，價(jià)格非常昂貴，且可能會(huì)傳播克雅二氏癥，故被最終退市。1985年，基因技術(shù)公司的重組人生長(zhǎng)激素Protropin獲得FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)獲批上市的重組人生長(zhǎng)激素。

早期的重組人生長(zhǎng)激素一般都是大腸桿菌表達(dá)，而1996年雪蘭諾的Serostim則是第一個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物的重組人生長(zhǎng)激素，已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，是目前唯一的原研重組人生長(zhǎng)激素。

不過，在重組人生長(zhǎng)激素領(lǐng)域，生物仿制藥占據(jù)了更大的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額。由于仿制藥競(jìng)爭(zhēng)激烈，2013年默克雪蘭諾宣布將逐步退出國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，未來重組人生長(zhǎng)激素市場(chǎng)將全部被國(guó)內(nèi)企業(yè)占據(jù)。

國(guó)內(nèi)重組人生長(zhǎng)激素仿制藥最早于1998年獲批上市，首仿藥為長(zhǎng)春金賽的賽增，目前該藥占據(jù)約六成以上的市場(chǎng)份額。長(zhǎng)春金賽在進(jìn)一步擴(kuò)大生長(zhǎng)激素生物仿制藥的同時(shí)，形成了仿創(chuàng)結(jié)合的思路，全球唯一的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素金賽增已于2014年獲批，這一產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)都極具競(jìng)爭(zhēng)力。

NO.9 重組人干擾素α-2b

標(biāo)桿：無

重組人干擾素α-2b最早于1986年由先靈葆雅研究上市，主要用于肝炎。由于中國(guó)是肝炎大國(guó)，故中國(guó)干擾素市場(chǎng)一直增長(zhǎng)迅猛。

2014年樣本醫(yī)院重組人干擾素α-2b銷售額為1.79億元，其中上海華新的辛復(fù)寧和原研藥甘樂能占據(jù)最大份額。

不過，干擾素的長(zhǎng)效化已成為趨勢(shì)，聚乙二醇重組人干擾素α-2b樣本醫(yī)院銷售額已經(jīng)接近1.3億元，為原研藥先靈葆雅的佩樂能占據(jù)。