來源：中國經(jīng)營報(bào) 作者：張亮

山雨欲來。

隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱“食藥監(jiān)總局”）開始對(duì)藥品質(zhì)量的源頭——藥物臨床數(shù)據(jù)動(dòng)起真格，藥企們的日子將愈發(fā)艱難。

按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號(hào)）要求，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查和報(bào)告工作于2015年8月25日24時(shí)結(jié)束。

由于食藥監(jiān)總局對(duì)于未提交自查報(bào)告而檢查出數(shù)據(jù)造假的企業(yè)發(fā)出了3年內(nèi)不受理其申請(qǐng)的警告，此次藥企們不得不對(duì)這次監(jiān)管部門的舉措異常重視，業(yè)內(nèi)人士甚至把這次檢查視為醫(yī)藥圈的“查配資”行動(dòng)。

新藥臨床數(shù)據(jù)自查不過是食藥監(jiān)總局?jǐn)?shù)據(jù)“打假”的一部分，針對(duì)已經(jīng)上市的藥品，食藥監(jiān)總局更是對(duì)仿制藥品的一致性評(píng)價(jià)提出了改革目標(biāo)。

有業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)，由于此前我國制定的藥品生產(chǎn)國家標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松，很多藥企的生產(chǎn)規(guī)范均是按照國家標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)施的。此次針對(duì)仿制藥品的一致性評(píng)價(jià)是比照原研藥的標(biāo)準(zhǔn)，如果嚴(yán)格執(zhí)行這一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)或?qū)⒂?/3仿制藥企會(huì)死掉。

風(fēng)暴

新藥評(píng)審進(jìn)度緩慢，一直是近年來業(yè)界指責(zé)食藥監(jiān)總局最多的話題。近兩年的兩會(huì)上，各大藥企的兩會(huì)代表都紛紛上書要求加快新藥評(píng)審進(jìn)度。

大量舊品種的申請(qǐng)材料積壓，造成了審評(píng)緩慢。全國政協(xié)委員，以嶺藥業(yè)董事長吳以嶺曾表示：“新藥臨床審批、新藥臨床申請(qǐng)、新藥上市，每個(gè)環(huán)節(jié)資料的積壓量都巨大，完成當(dāng)前積壓的審評(píng)任務(wù)最多的項(xiàng)目需要50個(gè)月。”

去年兩會(huì)期間，貝達(dá)藥業(yè)董事長丁列明曾表示，貝達(dá)藥業(yè)作為國內(nèi)小分子靶向抗癌藥物的企業(yè)，研發(fā)能力非常突出。然而讓丁列明最頭疼的不是開發(fā)不出新藥，而是審批流程過長。“從實(shí)驗(yàn)室到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)再到人體試驗(yàn)，相比于國外同類產(chǎn)品審批流程要多出六七年。”

不過，食藥監(jiān)總局顯然有自己的難處，中國的藥審中心只有120人的編制，遠(yuǎn)低于美國的2000人和歐盟的4000人，這使得大量新藥無法快速審批。

顯然，在藥審中心短期無法擴(kuò)大人數(shù)的前提下，盡量提高新藥注冊(cè)申請(qǐng)的提前篩選，把有限的藥審中心人力用在對(duì)自己更為自信的藥企的藥品身上，能提高藥物評(píng)審人員的工作效率，這或許是此次食藥監(jiān)總局開展自查風(fēng)暴的初衷。

從國家總局公布的自查結(jié)果公告看，本次藥物臨床試驗(yàn)自查涉及1622個(gè)品種。其中，申請(qǐng)人提交自查資料的注冊(cè)申請(qǐng)為1094個(gè)，占67%；主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317個(gè)，占20%；申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)等不需要提交的注冊(cè)申請(qǐng)193個(gè)，占12%。同時(shí)，申請(qǐng)人既未提交自查資料也未主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)10個(gè)。

上述結(jié)果意味著需要藥審中心評(píng)審的品種直接減少了30%左右，將會(huì)極大提高藥審中心的審批資源。

中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)會(huì)長于明德告訴《中國經(jīng)營報(bào)》記者，此次進(jìn)行自查的1662個(gè)品種只是目前堆積的兩萬多個(gè)注冊(cè)批文中的一部分，其中有很多注冊(cè)申請(qǐng)的藥品，其數(shù)據(jù)不合規(guī)，有抄襲而來的，也有自己瞎編的，如果不把這些數(shù)據(jù)不真實(shí)的注冊(cè)申請(qǐng)打回去，將會(huì)極大地浪費(fèi)藥審中心的評(píng)審效率。通過此次自查風(fēng)暴，可以看出那些提交自查報(bào)告的企業(yè)是真正用心在做新藥研發(fā)的企業(yè)，而主動(dòng)撤回申請(qǐng)的企業(yè)肯定存在臨床數(shù)據(jù)造假。

于明德向記者透露，目前積壓在食藥監(jiān)總局的注冊(cè)申請(qǐng)超過兩萬件，未來不排除食藥監(jiān)總局會(huì)繼續(xù)用這種方式來“嚇退”一部分?jǐn)?shù)據(jù)造假的企業(yè)。如果提交了自查報(bào)告還檢出有數(shù)據(jù)造假的企業(yè)，將會(huì)按照三年內(nèi)不予受理其注冊(cè)申請(qǐng)的方式，來取消這些企業(yè)的其他藥品注冊(cè)申請(qǐng)，這必然要求藥企老老實(shí)實(shí)做研發(fā)，不要在臨床數(shù)據(jù)上弄虛作假。

在北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣看來，此次新藥注冊(cè)申請(qǐng)的臨床數(shù)據(jù)核查對(duì)企業(yè)影響并不大。事實(shí)上很多仿制藥企在數(shù)年前就已經(jīng)囤積好了大量的藥品批文，即便近幾年來沒有新的藥品批文，他們還是可以繼續(xù)原有的批文進(jìn)行生產(chǎn)。

史立臣認(rèn)為，藥物臨床數(shù)據(jù)自查，是為那些真正做新藥研發(fā)的企業(yè)掃清障礙，好讓藥審中心有限的評(píng)審人員能盡快完成新藥的注冊(cè)申請(qǐng)。而食藥監(jiān)總局另一個(gè)更為重大的任務(wù)是要將國內(nèi)此前大量批準(zhǔn)的無效批文進(jìn)行注銷，而仿制藥一致性評(píng)價(jià)也是食藥監(jiān)總局當(dāng)前工作的重中之重。

泡沫

據(jù)了解，中國目前有大大小小近5000家藥企，但仿制藥企業(yè)占90%以上。重仿制輕研發(fā)，導(dǎo)致我國仿制藥企的制藥水平始終無法與跨國原研藥企業(yè)相抗衡，即便是很多新藥注冊(cè)申請(qǐng)，也仍是在申請(qǐng)仿制藥批文。

史立臣告訴記者，發(fā)達(dá)國家專利藥企業(yè)在專利到期后，對(duì)于其專利的公開部分本身就隱瞞了很多關(guān)鍵的信息，原研藥和仿制藥在研發(fā)、制藥、臨床應(yīng)用、療效等各個(gè)層面均存在較大差異。

在研發(fā)層面，原研藥往往經(jīng)歷長期的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)，擁有專利的核心技術(shù)和大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；在制藥層面，原研藥的制作需要復(fù)雜精準(zhǔn)的工藝，仿制藥無法完全復(fù)制，往往通過逆向工程，得出的僅是近似產(chǎn)品；在臨床應(yīng)用中，原研藥得到國際和國內(nèi)權(quán)威指南的一致推薦。

“即便存在上述巨大的差距，我國仿制藥企在生產(chǎn)工藝流程上仍然按照國內(nèi)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。問題在于，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)不僅寬松，有的企業(yè)的仿制藥批文還是在鄭筱萸時(shí)代獲批的，其生產(chǎn)流程甚至達(dá)不到國家標(biāo)準(zhǔn)。因此我國一些仿制藥的質(zhì)量與原研藥的差距難以想象。”史立臣說。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，“鄭筱萸時(shí)代”留給藥監(jiān)總局的陰影到現(xiàn)在也未消散。

2005年1~5月，也就是藥監(jiān)局原局長鄭筱萸在任的最后半年，中國共批準(zhǔn)仿制藥4237個(gè)，而2002年全年只有1400多個(gè)，涉案的企業(yè)一年竟拿到100多個(gè)批文。

如今，鄭筱萸時(shí)代距今雖然已過去了七八年時(shí)間，但是鄭濫批藥品批文留下的爛攤子卻給當(dāng)今用藥安全以及醫(yī)保支付造成了非常大的負(fù)擔(dān)。

史立臣告訴記者，國內(nèi)醫(yī)生之所以習(xí)慣了給患者開原研藥，就是因?yàn)閲鴥?nèi)很多仿制藥藥效不達(dá)標(biāo)，患者無論貧富也希望醫(yī)生給開最好的藥。因此盡管原研藥價(jià)格居高不下，但是比原研藥價(jià)格低好幾倍的仿制藥仍然使用有限。

所以大量的仿制藥充斥著市場(chǎng)，不僅不能與原研藥進(jìn)行有效競(jìng)爭(zhēng)，反而造成大量的產(chǎn)能過剩。因此藥品的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作要盡快開展，要把一大部分不合格的仿制藥企擠出市場(chǎng)。

然而，擠泡沫卻是非常痛苦的過程。據(jù)記者了解，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作早在幾年前就在不斷被討論著，然而迄今還未正式開始實(shí)施。

于明德告訴記者，一致性評(píng)價(jià)工作是準(zhǔn)備在全國開展的新工作，旨在提高過去由于評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)過松導(dǎo)致的藥品質(zhì)量不高的問題。但目前的辦法不是很完整，其評(píng)價(jià)辦法只對(duì)化學(xué)藥有用，對(duì)于生物制藥，以及中成藥則一籌莫展。

“此外，一致性評(píng)價(jià)目前主要采用體外評(píng)價(jià)，即使用化學(xué)的方法驗(yàn)證仿制藥品與原研藥的藥效是否一致。然而，體外評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能否與體內(nèi)相符還是未知數(shù)。一般來說一款仿制藥體外評(píng)價(jià)通常只需要幾天的時(shí)間，而用體內(nèi)評(píng)價(jià)的方式不可避免地要做臨床試驗(yàn)，這無論是從時(shí)間成本還是資金成本都是難以接受的。”于明德告訴記者。

不過，盡管困難重重，政府相關(guān)部門顯然已經(jīng)等不及了。

8月18日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》顯示，力爭(zhēng)2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。《意見》明確了改革的12項(xiàng)任務(wù)，包括提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，加快創(chuàng)新藥審評(píng)審批，嚴(yán)肅查處注冊(cè)申請(qǐng)弄虛作假行為等。

史立臣分析稱，盡管一致性評(píng)價(jià)困難重重，但是比起我國當(dāng)前巨額的醫(yī)保虧空負(fù)擔(dān)，一致性評(píng)價(jià)的困難還僅僅是技術(shù)上的，可以通過不斷地改進(jìn)來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)前國家一方面通過藥品招標(biāo)打壓仿制藥企的生存空間，另一方面用一致性評(píng)價(jià)來提升國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量，進(jìn)而縮小與原研藥的差距，為逼迫原研藥企降價(jià)提高籌碼，因此一致性評(píng)價(jià)是一個(gè)必須進(jìn)行攻堅(jiān)的任務(wù)。

“一致性評(píng)價(jià)不像招標(biāo)降藥價(jià)那樣有彈性空間，其評(píng)價(jià)過程是完全摒棄了藥企申報(bào)時(shí)所采取的國家標(biāo)準(zhǔn)，而直接與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)接，其評(píng)價(jià)結(jié)果會(huì)直接導(dǎo)致藥企的藥品批文存活與否。”史立臣說。

業(yè)界普遍預(yù)計(jì)，未來一致性評(píng)價(jià)工作結(jié)束，我國至少要有1/3的藥企被淘汰掉，而這還僅是一個(gè)保守的數(shù)字。