【新聞事件】：今天安進宣布將以3億美元首付加最多可達12.5億美元的里程金收購荷蘭生物技術(shù)公司Dezima。Dezima的核心資產(chǎn)是CETP抑制劑TA-8995，目前已在二期臨床顯示能降低48%的LDL，同時升高HDL。今天安進也和癌癥免疫療法公司Xencor達成合作意向，開發(fā)雙特異抗體。首付4500萬，里程金可達17億。安進同時擴展在當(dāng)今心血管、抗癌這兩個最大致死疾病的研發(fā)，而且兩個項目都是各自領(lǐng)域最大熱門，可謂雄心勃勃。

【藥源解析】：制藥企業(yè)的三期臨床通常是最大、最關(guān)鍵的決策，但今天這種收購比自己的三期臨床更為昂貴，因為除了即將開始的三期臨床費用你還得支付高昂的收購費用和分成。所以安進必然對這些項目進行過嚴格的論證。當(dāng)然一個非常重要的因素是要和自己的已有產(chǎn)品形成規(guī)模優(yōu)勢，這樣可以最高效利用市場、銷售、與醫(yī)生關(guān)系等固定投入。安進剛剛上市PCSK9抑制劑Repatha和雙特異抗體Blincyto，所以今天交易的戰(zhàn)略意圖很明確。

說起CETP抑制劑那故事就多了。他汀是歷史上最成功的藥物，降低所謂的壞膽固醇LDL-C。另一類所謂好膽固醇HDL-C則被認為有心臟保護作用，所以他汀紛紛退役后尋找升高HDL-C成為一個重要投資方向，但這個事情十分復(fù)雜。HDL-C的心臟保護作用來自臨床觀察，即HDL-C高的人群比正常人心臟病發(fā)病率低。但HDL-C和很多因素如生活習(xí)慣混雜在一起，尤其是和LDL-C負相關(guān)，所以這個關(guān)聯(lián)并不可靠。事實上比較干凈的人體基因變異導(dǎo)致的低HDL-C并沒有增加心臟病風(fēng)險。所以升高HDL是否能保護心臟理論基礎(chǔ)比較薄弱，至少不是通過任何手段升高HDL-C都會收益。事實上好幾個升HDL-C藥物如默沙東的Tredaptive已經(jīng)因安全問題撤市。最早的HDL假說是指降低HDL(而不是HDL-C)可能減慢血管壁膽固醇的轉(zhuǎn)移。沒說升高HDL可以保護心臟，更沒說升高HDL-C可以保護心臟，HDL-C只是一個非特異標(biāo)記。

CETP的作用就更不靠譜。CETP變異人群確實HDL-C高，但心臟病發(fā)病率并不低。一個早期的小鼠實驗發(fā)現(xiàn)過度表達CETP會增加動脈硬化，但后來的類似實驗并沒有重復(fù)這個結(jié)果。另一個重要實驗是抑制兔子CETP可以降低動脈硬化，但那個實驗對照組的膽固醇極低。這兩個動物實驗是CETP藥物研發(fā)的主要根據(jù)，但現(xiàn)在看來并不可靠。過去10年有6個大型臨床觀測實驗均發(fā)現(xiàn)CETP水平和心血管事件負相關(guān)，即CETP水平越低風(fēng)險越大。詭異的是在所有發(fā)表的CETP臨床試驗中都沒有提到這些負面實驗結(jié)果。是廠家自欺欺人、還是故意誤導(dǎo)競爭對手、還是認為觀測研究不可靠就不得而知了。

輝瑞的torcetrapib是第一個進入三期臨床的CETP抑制劑，結(jié)果因為死亡率高于對照被提前終止。當(dāng)時總結(jié)的教訓(xùn)是torcetrapib有升高血壓的副作用，但這個作用二期臨床已經(jīng)知道，只有~3毫米汞柱。輝瑞認為不會造成顯著危害，事實上可能也不是主要因素因為中風(fēng)死亡并無增加，而且死亡患者的平均血壓并沒有高于對照。如果血壓不是主謀那么下一個懷疑對象就是CETP本身，但羅氏、默沙東、和禮來顯然持不同意見。羅氏的dalcitrapib已經(jīng)終止，但anacitrapib和evacitrapib的大型三期臨床如期進行，結(jié)果都會在明年揭曉。

那么安進花這么大價錢買的是這個極其詭異的HDL-C療效嗎？我估計不是。前面講過TA-8995可以降低48%的LDL-C，這是其價值所在。去年的IMPROVE-IT證明非他汀藥物降低LDL-C同樣有心血管收益，所以CETP抑制劑也估計會有同樣效果，事實上默沙東和禮來對他們CETP的心血管收益期望值也基本根據(jù)LDL-C的降低計算。只要HDL-C作為無害旁觀者安進就有賬算。但這個后果也不是板上釘釘?shù)氖拢F(xiàn)在又有理論說膽固醇蓄積不如蓄積物崩解重要。額的神啊，這還讓不讓人活了？