1月中旬，全國食品藥品監(jiān)督管理暨黨風廉政建設工作會議在北京召開。會上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長畢井泉就2015年的工作與2016年的工作重點做了報告，其中2015年，各級食藥監(jiān)共同對中藥材、中藥飲片、銀杏葉藥品、生化藥等重點產(chǎn)品進行了飛行檢查、專項檢驗和集中整治，共收回藥品GMP證書143件。

此外，在2015年下半年，GSK天津工廠因不符合歐盟GMP要求而被停產(chǎn)，輝瑞大連工廠因不符合FDA的要求而被警告并要求整改。

那么飛檢到底會起到怎樣的震懾作用？對于不是負責實際生產(chǎn)的大多數(shù)業(yè)內(nèi)人士或者創(chuàng)業(yè)企業(yè)而言可能并沒有一個直觀的印象。因此，我們不凡來看看FDA2015年12月31日針對對于浙江海正藥業(yè)發(fā)出的警告信。

事件回放

2016年1月6日，浙江海正藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）發(fā)布公告稱，公司此次收到的FDA警告信及2015年9月收到的進口警示函均是2015年3月FDA對公司臺州工廠的原料藥現(xiàn)場檢查觸發(fā)的。FDA在警告信中針對公司所提交的整改報告中存在的不足提出整改要求，公司會積極就警告信中的各不足項在FDA規(guī)定時間內(nèi)遞交回復報告，具體說明公司所采取的各項整改措施和完成計劃。FDA將在公司完成整改后到公司進行跟蹤審計，公司會盡最大努力爭取盡快解除警示。

同時，海正藥業(yè)表示，公司臺州工廠因FDA進口警示而暫時不能進入美國市場的原料藥為13個，現(xiàn)有16個原料藥仍被允許在美國銷售，被列入進口警示的13個原料藥2015年1至8月在美國市場的實際銷售收入為1.77億元，原預計2015年9至12月在美國市場的銷售收入為0.62億元。

警告信內(nèi)容

FDA在警告信中表示，浙江海正藥業(yè)臺州工廠在生產(chǎn)中嚴重偏離了CGMP的要求，這些偏離導致公司所生產(chǎn)的藥品成為《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第501(a)(2)(B)節(jié)涵義下的摻雜，即藥品的生產(chǎn)、加工、包裝、貯存等行為不符合cGMP要求或者不按CGMP運行或者不按CGMP管理。

在警告信中，F(xiàn)DA列舉了一些檢查中存在的問題，但表示可能并不僅僅局限于此。

第一、海正藥業(yè)沒有制定出很好的數(shù)據(jù)訪問和管理措施，部分數(shù)據(jù)在未經(jīng)授權(quán)的情況下被相關人員獲得，并進行了更改。

在檢查中，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)大量的化驗室控制資料缺失，這導致海正藥業(yè)的電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)存在篡改的可能，從而無法判定其生產(chǎn)的藥品是否符合規(guī)定和標準。除此之外，F(xiàn)DA調(diào)查員還發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)在缺乏相關論證的情況下對樣品進行重復試驗，但卻刪除了相關的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，整個工廠在生產(chǎn)過程中存在多處數(shù)據(jù)造假，海正藥業(yè)有必要就相關問題進行明確說明和糾正，從而防止生產(chǎn)行為嚴重偏離CGMP的相關要求。

a）在檢查中，F(xiàn)DA審核了36#HPLC系統(tǒng)的電子日志，發(fā)現(xiàn)2014年2月6日該系統(tǒng)的審計追蹤功能并沒有激活，而工廠的一名化驗員卻在當日進行了80次針對某原料藥穩(wěn)定性驗證批含量和雜質(zhì)的HPLC檢驗。由于審計追蹤功能更被關閉，工廠的質(zhì)量部門和實驗室員工無法證明這些批次的記錄數(shù)據(jù)是真實可靠而未進行過偽造或篡改。同時，包括樣品溶液記錄和天平稱重打印結(jié)果等所有支持性原始數(shù)據(jù)均被棄用，此外，樣品分析數(shù)據(jù)也沒有記錄在儀器使用日志上，檢驗結(jié)果被從硬盤刪除，所有支持性譜圖均被廢棄。審計追蹤功能在2014年2月8日重新激活，然后重復了相同的樣品檢測。在2014年3月，向FDA提交的報告中，海正藥業(yè)將該日的檢測作為支持該原料藥的DMF文件。

在檢查過程中，F(xiàn)DA就該問題詢問了相關的化驗員，但其表示關閉激活功能的化驗員另有其人，且已離職。因此，海正藥業(yè)無法解釋為什么會關閉，也無法說明為什么數(shù)據(jù)遭丟失和遺棄，因此也無法證明數(shù)據(jù)符合cGMP的標準。

在海正藥業(yè)的回復中，公司假定初始的原始數(shù)據(jù)是因為系統(tǒng)適用性失敗導致結(jié)果無效才被刪除的，且承認不應該沒有經(jīng)過化驗室事件調(diào)查即宣布數(shù)據(jù)無效，但FDA認為回復不夠充分，沒有證據(jù)支持海正藥業(yè)關于“初始的原始數(shù)據(jù)是因為系統(tǒng)適用性失敗導致結(jié)果無效才被刪除”的說法，因為海正藥業(yè)已刪除了那些樣品分析的所有原始記錄。

b）在審核28#HPLC系統(tǒng)電子記錄時，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)兩名化驗員刪除了2014年2月21日樣品序列中的部分數(shù)據(jù)，該序列涉及某批原料藥含量、雜質(zhì)和鑒別的測試。

在檢查期間，F(xiàn)DA調(diào)查員審核了海正藥業(yè)用于該藥品批放行決策的數(shù)據(jù)包。該數(shù)據(jù)包括了44個HPLC進樣結(jié)果，但是生成這樣數(shù)據(jù)儀器的電子審計追蹤卻顯示總共有61個，這意味著有17個原始數(shù)據(jù)被從報告序列中刪除，從而給調(diào)查員產(chǎn)生只有44個的錯覺，但調(diào)查員在一個備份文件夾里發(fā)現(xiàn)了這些失蹤的數(shù)據(jù)。

針對上述問題，海正藥業(yè)在回復中表示該批藥品是銷往中國市場的，是準備對其進行復測，以便判定是否符合中國市場的法規(guī)要求。（中國人民真悲催）

同時海正藥業(yè)還表示，部分刪除的數(shù)據(jù)是用于生產(chǎn)調(diào)試或者培訓，刪除的數(shù)據(jù)并不影響產(chǎn)品的合格，但FDA認為此回復不夠充分，無論如何都不應該出現(xiàn)刪除數(shù)據(jù)的行為。

c）在審核28#HPLC電子記錄審計時，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)一名實驗員在進行某原料藥某幾批含量、雜質(zhì)檢驗中，使用了“預進樣”。該預進樣發(fā)生在2014年5月4日到6日。但樣品序列的數(shù)據(jù)卻被從系統(tǒng)中刪除，儀器使用日志中沒有記錄該檢測，所有支持性電子原始數(shù)據(jù)均被棄去，這些批次的測試結(jié)果隨后被記錄在2014年5月7日，而這天使用32#HPLC系統(tǒng)重復了該樣品檢測。

在FDA的檢查中，海正藥業(yè)的一名化驗員提供了原始檢驗記錄供審核。根據(jù)此名化驗員所述，重復測試是因為柱效太差?；瀱T沒有啟動實驗室事件調(diào)查，也沒有在儀器使用日志上記錄原始檢測信息。當我們質(zhì)疑為什么會刪除原始色譜時，這名化驗員沒有回答我們。

在海正藥業(yè)的書面回復中，聲稱該名化驗員后來回想起刪除這些數(shù)據(jù)（圖譜）是因為柱效差，可能會使得數(shù)據(jù)無效。但FDA認為作為質(zhì)量控制部門，在做出批放行決策時，必須審核所有可能的分析數(shù)據(jù)。如果化驗員刪除了不符合的測試結(jié)果，質(zhì)量部門看到將是不完整的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量信息，這對最終的產(chǎn)品會產(chǎn)生影響，海正藥業(yè)在回復中并沒有說明公司實驗室是如何控制和防止數(shù)據(jù)刪除，以及公司質(zhì)量部門如何確保其賴以放行批產(chǎn)品和做出其它質(zhì)量審核決策的記錄是真實完整準確的。

在2012—2014年期間，F(xiàn)DA收到了大量對于海正藥業(yè)產(chǎn)品含量不夠和雜質(zhì)超標（OOS）的投訴，在檢查期間FDA掉超員發(fā)現(xiàn)在上述期間，海正藥業(yè)實驗室存在刪除含量和雜質(zhì)相關數(shù)據(jù)的問題。檢查中，針對61個投訴中的4個，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)實驗室提供相關批次的原始分析數(shù)據(jù)，但由于數(shù)據(jù)都已被刪除，實驗室無法提供相關資料。那么，沒有這些投訴相關批次的原始檢測數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認為海正藥業(yè)將無法對客戶投訴進行充分調(diào)查，也無法擴展公司的調(diào)查來確定是否有其它批次受到相同問題的影響，也無法采取糾正措施，例如必要時的產(chǎn)品召回。

在海正藥業(yè)的回復中，表示將會聘請第三方機構(gòu)，設定用戶權(quán)限，升級至具有審計追蹤功能的電腦系統(tǒng)，但是僅僅如此，F(xiàn)DA認為不足以糾正此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的大量數(shù)據(jù)造假和數(shù)據(jù)刪除的問題，并防止其再次發(fā)生。

FDA要求海正藥業(yè)的高級管理層有責任確保第三方審計的范圍和深度是充分可靠的，包括對復雜電子系統(tǒng)和其做假可能性的全面評估，同時，還要保證文件記錄的全面有效。

針對上述問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在此次警告信的最新回復中，應包括以下幾方面內(nèi)容：

1）一份完整全面的調(diào)查和評估報告。說明方法，結(jié)果應包括數(shù)據(jù)缺陷的廣泛程度及其根本原因結(jié)論，可能會涉及記錄控制、同步記錄、數(shù)據(jù)刪除以及其它相關數(shù)據(jù)記錄。

2）一份風險評估。評估所發(fā)現(xiàn)的問題對公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的影響，同時還要確定公司目前有問題的文件記錄對已經(jīng)銷售出去的產(chǎn)品可能存在的影響后果。

3）一份管理辦法。其中應包括詳細的全球糾正和預防措施計劃。應明確公司將采取怎樣的行動，如聯(lián)系公司客戶、召回藥品、實施附加測試等。同時還要明確將會采取怎樣的控制措施來防止類似事件的再次發(fā)生，例如修訂程序、實施新的控制、人員培訓或再培訓等。

第二、某些需要進行微生物測量和控制的原料批次卻未進行相關的測試分析。

2015年3月2日，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)在6#培養(yǎng)箱中的所有14個培養(yǎng)皿已經(jīng)干裂，這將會影響微生物促生長和準確計數(shù)，進而影響數(shù)批原料藥的檢驗結(jié)果。

對此，海正藥業(yè)回復表示開裂是由于玻璃培養(yǎng)皿變形導致的，且這個問題僅限于這14個培養(yǎng)皿中，并且公司已重新檢驗了相應批次。

但FDA認為，海正藥業(yè)的回復是不充分的，因為調(diào)查沒有考慮用相同變形玻璃培養(yǎng)皿的其他批次的檢驗。并且，F(xiàn)DA不同意企業(yè)的說法，不認為干裂的培養(yǎng)皿僅限于2015年3月2日觀察到的14個培養(yǎng)皿。2015年3月5日，調(diào)查員還觀察到另一個培養(yǎng)箱SPX-150（序號061103-811-0003）中也有兩個干裂的培養(yǎng)基。

從2012-2014年，F(xiàn)DA收到了海正藥業(yè)多個客戶關于微生物結(jié)果超標（OOS）的投訴，但在海正藥業(yè)的回復結(jié)論中表示只有很少的客戶投訴微生物檢測結(jié)果超標，之所以多個客戶投訴，是因為投訴客戶使用的檢測方法與公司的方法存在差異。

另外，回復中海正藥業(yè)也沒有說明其最近對干裂培養(yǎng)基的調(diào)查之后將采取怎樣的改進措施例如，公司沒有對收到微生物檢驗超標投訴的批次重新檢驗，甚至在FDA調(diào)查員指出該缺陷后也沒有復測。你們?nèi)狈茖W的論證來支持你們所說的“你們客戶的OOS發(fā)現(xiàn)是不準確的或無意義的”結(jié)論。

針對該問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在最新的回復中，應包涵以下幾方面內(nèi)容：

1）通過獨立的實驗室來對所有可能受影響批次進行追溯性微生物檢驗，并提供加快的時間表，承諾快速應對所有結(jié)果；

2）審核所有微生物學檢驗方法，以確保是適用預期用途的有效；

3）如果實行了改進措施，請?zhí)峁┟鞔_的改進措施說明，例如：已從外部供應商購買新的完好的培養(yǎng)皿；

4）新的預防、糾正管理操作規(guī)程；

5）問題審核、改正和變更的記錄數(shù)據(jù)。

檢查中數(shù)據(jù)收集存在的問題

在檢查期間，海正藥業(yè)無法及時提供相關的數(shù)據(jù)給FDA調(diào)查員。

一次，F(xiàn)DA調(diào)查員觀察到一名實驗員從一臺HPLC儀器控制電腦中撥出了一個U盤，于是要求提供這個U盤時，該名實驗員卻帶著U盤離開了房間。大約15分鐘后，相關管理人員提供給調(diào)查員一個U盤，并盛傳這即是被實驗員帶走的U盤。但顯而易見，調(diào)查員無法確認是否是同一個，即使是同一個，也無法確認其中所存儲的數(shù)據(jù)與帶走時的數(shù)據(jù)一致。

根據(jù)《美國食品藥品和化妝品法案》第501(j)部分規(guī)定：當企業(yè)主、操作員或代理人延誤、否定、限制或拒絕檢查時，其所生產(chǎn)的藥品將被視作摻雜處理。

結(jié)論

FDA表示，本警告信中所列舉的偏差并未涵蓋所有的問題，我們也已經(jīng)知道企業(yè)在改正方面做出了巨大的努力，但我們?nèi)詫⒃谄髽I(yè)全球性的改正措施完成后，進行跟進檢查。

如果因為收到本警告信或其它原因，公司考慮減少該工廠藥品的生產(chǎn)量或者生產(chǎn)品種，請立即通過drugshortages@fda.hhs.gov郵箱聯(lián)系CDER藥品短缺專員，以便FDA可以通過最有效的方式參與貴公司的討論，并制定出符合法規(guī)要求的辦法。同時，聯(lián)系藥品短缺專員也意味著公司有責任按照21 U.S.C. 356C(a)(1)的要求報告藥品生產(chǎn)中斷情況，以便FDA盡快采取有效措施規(guī)避因藥品短缺所帶來的對患者健康的傷害。

在公司未完成所有糾正措施并經(jīng)FDA確認之前，F(xiàn)DA將會暫停公司作為藥品生產(chǎn)商所提交的所有新申報和增補申報。

鑒于檢查期間發(fā)現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA已于2015年9月9日將海正藥業(yè)置于66-40號進口禁令清單中。如果未能糾正這些問題，F(xiàn)DA將會根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》第801(a)(3)部分條款，拒絕許可所有在Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, JiaojiangDistrict, Taizhou City, Zhejiang Province生產(chǎn)的產(chǎn)品，因為其生產(chǎn)方法和控制不符合相關的CGMP要求。

收到此信的15個工作日內(nèi)，請書面詳細告知本辦公室，公司為糾正和預防此類問題再次發(fā)生所采取的相應措施。

如果企業(yè)在15個工作日內(nèi)無法完成改正措施，請說明延誤原因以及預計完成整改的日期。如果不再生產(chǎn)或銷售有關藥品，請給出停止生產(chǎn)的日期和理由。