對2016年上市藥物的銷售額進行預(yù)測，2020年銷售額排名最高的藥物依次為：奧貝膽酸(26.21億美元)、恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(F/TAF;20.06億美元)、替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林(R/F/TAF;15.72億美元)、MK-5172A(15.37億美元)、Venetoclax(14.77億美元)、Nuplazid(14.09億美元)、Uptravi(12.68億美元)。

No.1 奧貝膽酸(OCA)

治療領(lǐng)域：慢性肝病

OCA是治療慢性肝病的新口服藥物，由Intercept及其在亞洲地區(qū)的合作方Sumitomo Dainippon Pharma開發(fā)，為法尼酯X受體激動劑。2014年12月向FDA遞交了對熊去氧膽酸(UDCA)治療反應(yīng)不足患者或單藥治療UDCA不耐受的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)成年患者的滾動NDA。

2015年8月，F(xiàn)DA授予OCA優(yōu)先審查資格，其處方藥申請者收費法案(PDUFA)日期設(shè)定為2016年2月29日。但在2015年12月，應(yīng)FDA要求提交額外臨床數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA將PDUFA日期延長3個月至2016年5月29日。歐洲則已在2015年6月接受了OCA治療PBC的上市許可申請。

Ⅲ期臨床試驗中，OCA對UDCA無反應(yīng)的PBC患者表現(xiàn)出有臨床意義的生化改善。PBC是一種由肝內(nèi)膽管的自身免疫性破壞導(dǎo)致的罕見肝臟疾病，預(yù)計每年發(fā)病率和患病率分別為每百萬人2～24例和每百萬人19～240例。

對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者進行的Ⅱ期臨床研究中OCA亦表現(xiàn)良好。由于NASH患者群更大，因此預(yù)計NASH適應(yīng)癥市場獲益占多。NASH人群發(fā)病率約為2%～3%，并有上升趨勢，預(yù)計其市場將迅速擴大。當前尚沒有獲批的NASH治療藥物。

由于OCA獲得了NASH適應(yīng)癥的突破性療法資格，因此有望在獲得臨床試驗結(jié)果前開始申報。Intercept表示，Ⅲ期REGENERATE研究將作為NASH申報資料的基礎(chǔ)，該研究預(yù)計于2021年完成。

競爭格局：如審批通過，OCA將成為二十余年來首個批準用于治療PBC的新藥。OCA在2016年的預(yù)計銷售額為2900萬美元，2020年增加到26.21億美元。其競爭對手UDCA是目前唯一批準治療PBC的藥物，目前專利保護期已過。

未來更長時間內(nèi)，治療PBC的可能競爭藥物有：處于研發(fā)階段的藥物GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激動劑GFT-505(elafibranor)處于Ⅱ期臨床研究，預(yù)計將成為OCA在口服NASH藥物市場的主要近期競爭對手。

吉利德變構(gòu)單克隆抗體simtuzumab是賴氨酰氧化酶樣蛋白-2(LOXL2)抑制劑，該注射劑也可能進入NASH市場。當前正在進行Ⅱ期臨床，可能在逆轉(zhuǎn)肝纖維化相關(guān)的肝硬化方面起效。

No.2-3 F/TAF和R/F/TAF

治療領(lǐng)域：抗HIV感染

吉利德繼富馬酸替諾福韋(TDF)后推出逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(tenofovir alafenamide fumarate，TAF;GS-7340)。TAF是多種FDC配方的組成部分，包括潛在重磅炸彈藥物恩曲他濱(一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)+替諾福韋艾拉酚胺(F/TAF)和替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林(一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑;R/F/TAF)，用于HIV-1感染治療。

F/TAF配方分別于2015年4月和5月遞交美國和歐盟申請，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相結(jié)合用于治療成人和12周歲及以上兒科患者HIV-1感染。美國PDUFA日期設(shè)定為2016年4月7日。

R/F/TAF方案分別在美國和歐洲遞交注冊申報材料。與R/F/TAF新藥申請一起提交的還有一張優(yōu)先審評券，該優(yōu)先審評券由吉利德從Knight Therapeutics購得。根據(jù)處方藥申請者付費法案(PDUFA)，R/F/TAF的NDA的審評結(jié)束日期為2016年3月1日。

F/TAF和R/F/TAF方案的申請基于Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，該研究評估了基于TAF的方案Genvoya(埃替拉韋/藥物增效劑cobicistat/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸或E/C/F/TAF)的安全性和療效。結(jié)果顯示，與基于TDF的方案Stribild(含E/C/F/TDF)相比，前者療效達到非劣，且腎功能與骨密度(BMD)測量結(jié)果較后者有改善。Genvoya對廣泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者、病毒學抑制期換藥的成年患者以及輕度到中度腎損傷患者。此外，一項頭對頭Ⅲ期臨床試驗顯示，F(xiàn)/TAF方案的療效與廣泛使用的E/TDF聯(lián)合Truvada治療方案相比具有非劣性，對BMD和腎臟指標的影響也更小，提示其可能成為更安全的Truvada替換用藥。

競爭格局：艾滋病病毒感染者的壽命延長及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒標準擴大化將進一步擴大HIV市場。市場領(lǐng)頭公司吉利德憑借其服用方便、每日一次、用藥負擔較小的產(chǎn)品，如基于TDF的Atripla方案(恩曲他濱/依法韋侖)、Truvada、Stribild和Complera/Eviplera(恩曲他濱/利匹韋林/TDF)，占據(jù)主要地位。2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera總銷售額達92.35億美元。但TDF的專利保護將于2017年7月到期，Teva公司2017年12月將推出Viread的仿制藥。

受仿制藥上市影響，吉利德4種含TDF藥物到2020年的聯(lián)合銷售額預(yù)計將降低到85.89億美元。

由于TAF在美國和歐洲的專利保護期分別延長到2025年和2027年，因此TAF將有助于吉利德在TDF仿制藥競爭中維持抗HIV市場的地位。該公司開發(fā)的Genvoya是首個進入市場的含TAF新藥，于2015年12月上市，其他治療HIV的F/TAF配方藥物仍在研發(fā)中。

如通過批準，TAF配方藥物F/TAF和R/F/TAF將面臨其他TAF配方藥物的競爭。其他競爭對手還包括葛蘭素史克/ViiV公司新藥Triumeq，首個吉利德以外公司開發(fā)的單片劑三合一抗HIV藥物，從2014年9月投入市場后幫助提高了ViiV在抗HIV感染市場的份額。預(yù)計2020年Triumeq的銷售額將達到40.20億美元。預(yù)測2016年F/TAF和R/F/TAF的銷售額將達到3.20億美元，2020年將進一步增加到20.06億美元和15.72億美元。

No.4 MK-5172A

治療領(lǐng)域：抗丙肝感染

默克公司的MK-5172A是泛基因組NS3/4A抑制劑grazoprevir(MK-5172)和NS5A抑制劑elbasvir(MK-8742)的口服固定劑量片劑。Ⅲ期臨床試驗的治愈率在92%～100%，包括初治患者和接受過既往治療的患者，以及代償性肝硬化和4或5級晚期慢性腎臟病患者。基于這些數(shù)據(jù)，該藥在美國和歐洲提交的注冊申請資料分別包括抗1、4、6基因型HCV感染，及基因型1、3、4、6感染，提交日期分別為2015年5月和7月。

FDA對該NDA予以優(yōu)先評審，其PDUFA日期設(shè)定為2016年1月28日。該新藥在2013年10月被FDA授予治療基因型1型慢性HCV感染患者的突破性療法資格，但隨后基于最近批準其用于基因型1型HCV感染，于2015年1月撤銷該認定。

2015年12月，默克公司再次接到不利消息，歐洲醫(yī)藥局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)將該藥的MAA從加速審批程序上撤下，改走標準程序。

競爭格局：不含干擾素的給藥方案由于消除了干擾素的副作用而顯著改善生活質(zhì)量，有望成為標準療法。MK-5172A將面臨不含干擾素藥物市場新藥的激烈競爭，包括吉利德每日給藥一次的片劑Harvoni，及艾伯維每日兩次每日四片的Pak。

但2015年10月FDA發(fā)出關(guān)于Viekira Pak可能導(dǎo)致某些患者發(fā)生嚴重肝臟損傷的警告，可能重振默克公司市場。如果默克能證明MK-5172A是更為安全的用藥選擇，則可贏得相對的競爭優(yōu)勢。

盡管如此，考慮到Harvoni最早進入市場占有時間優(yōu)勢，同時又是同類藥物中頂尖產(chǎn)品，因此與Harvoni爭奪市場仍然十分艱難。當前預(yù)測Harvoni和Viekira Pak到2020年的銷售額將分別達到93.35億美元和17.49億美元，而MK-5172A在2016年的銷售額預(yù)計為6.36億美元，2020年將達到15.37億美元。吉利德和艾伯維都將因抗HIV感染藥物定價過高而面臨嚴格審查，兩者藥物一個療程的價格都在9萬美元左右，正在與藥品福利管理者、保險公司和其他藥品支付者的優(yōu)惠定價上展開激烈競爭。隨著不含干擾素、全口服抗HCV感染藥物市場競爭加劇，MK-5172A與吉利德和艾伯維產(chǎn)品間的積極價格戰(zhàn)將刺激抗HIV感染市場擴大。

No.5 Venetoclax

治療領(lǐng)域：白血病

第二代BH3擬肽藥物Venetoclax(ABT-199)由艾伯維和基因泰克聯(lián)合開發(fā)，是一種口服抗癌藥，主要治療CLL。2012年9月，Venetoclax被認定為治療CLL的孤兒藥，2015年5月被FDA授予治療攜帶17p刪除突變的復(fù)發(fā)性/難治性CLL的突破性療法資格。該藥于2015年11月向FDA提交治療復(fù)發(fā)性或難治性17p刪除突變CLL的NDA，2015年向EU提交MAA。

Venetoclax是美國血液學會2015年年會的亮點藥物之一，超過40個會議報告均以該藥在多種適應(yīng)癥的治療為主題。對Venetoclax的關(guān)注部分基于Ⅱ期M13-982試驗的良好結(jié)果，攜帶17p刪除突變的復(fù)發(fā)性/難治性CLL受試者的總緩解率達79.4%，12個月無進展生存率和總生存率分別達到72.0%和86.7%。M13-982試驗也是Venetoclax注冊申報文件的基礎(chǔ)。其他臨床試驗還測試了venetoclax和其他藥物聯(lián)合給藥用于CLL早期治療，以及其他血液學癌癥(包括非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤)。此外，還進行了與他莫昔芬聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ期臨床評估試驗。

17p缺失突變可導(dǎo)致疾病高度進展且對化療耐藥。該突變在初治和復(fù)發(fā)或難治CLL病例中的比例分別約為3%～10%和30%～50%。此外，存在17p缺失突變CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治療方面仍存在很大的臨床未滿足需求。

競爭格局：CLL領(lǐng)域的主要競爭產(chǎn)品有依魯替尼(ibrutinib)和Zydelig(Zydelig)，均于2014年獲批。由于兩種藥物的緩解率高，且均可用于復(fù)發(fā)和難治性患者治療以及存在17p缺失突變患者的一線用藥，因此為CLL治療領(lǐng)域帶來了巨大改觀。依魯替尼2020年銷售額預(yù)測為64.67億美元，超過Zydelig預(yù)期的7.22億美元。而Venetoclax在2016年的銷售額預(yù)測為1.68億美元，2020年增加到14.77億美元。

No.6 Nuplazid

治療領(lǐng)域：帕金森精神分裂

2015年11月，F(xiàn)DA接收ACADIA公司新藥Nuplazid治療帕金森(PD)精神分裂癥(PDP)的NDA，并給予優(yōu)先審查。精神分裂在PD患者中常見，40%的患者可能出現(xiàn)該癥狀。目前市售的抗精神病藥物具有多巴胺D2受體活性，干擾多巴胺能藥物治療。

Nuplazid是一種高選擇性5-羥色胺受體2A亞型的反向激動劑，沒有不自主運動副作用。因此，該新藥是新一類精神分裂療法的代表，預(yù)計將成為首個且唯一在美國上市的治療PDP的藥物。FDA在2014年9月授予該藥物為PDP的突破性療法資格，當時預(yù)期2014年底遞交審批文件，但由于生產(chǎn)制造準備而延遲，計劃PDUFA日期為2016年5月1日。

遞交的NDA基于關(guān)鍵性的ACP-103-020Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，Nuplazid組患者SAPS-PD評分減少5.79分，而安慰劑組僅減少2.73分。此外，用藥患者的運動功能沒有明顯惡化，而晚間睡眠、白天虛弱和護理負擔有顯著改善。

趨勢點評：Nuplazid治療其他精神疾病的情況亦進行了評估，包括阿爾茲海默癥和精神分裂癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球超過4750萬人患有老年癡呆癥，并且隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計患者數(shù)量每20年翻倍。阿爾茲海默癥占老年癡呆癥患者總數(shù)的60%～80%，約25%～50%將發(fā)生精神疾病。此外，全球一生將發(fā)生精神分裂癥的人口達5100萬。

這些適應(yīng)癥的批準將大大擴大該藥市場。ACADIA計劃將該藥打入美國市場，美國以外市場則計劃通過聯(lián)盟合作策略輔助推廣。Nuplazid 2016年銷售額預(yù)計為7400萬美元，2020年銷售額將增加到14.09億美元。

No.7 Uptravi

治療領(lǐng)域：肺動脈高壓

日本新藥株式會社和其授權(quán)公司Actelion的新藥Uptravi是一種前列環(huán)素受體激動劑，該藥2015年通過美國批準用于PAH治療，以延緩疾病進展，減少住院風險。該產(chǎn)品于2016年1月第一周進入美國市場。

Actelion在PAH領(lǐng)域占據(jù)主要地位，Uptravi為開始基礎(chǔ)治療后的PAH提供了新的治療選擇，基礎(chǔ)治療藥物包括該公司產(chǎn)品Opsumit和治療較晚期疾病的Valetri。在規(guī)模最大的PAH臨床試驗(GRIPHON研究)中，Uptravi獲得了令人矚目的結(jié)果，共1156例患者接受長達4.2年的治療，其中超過80%的患者曾接受針對PAH的專門治療，發(fā)病率/死亡事件較安慰劑組降低39%。

競爭格局：Uptravi在PAH市場面臨激烈競爭。對手產(chǎn)品包括拜耳的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑Adempas——第一種增加鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)的生物合成類藥物，被批準用于治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。此外，直接競爭產(chǎn)品United Therapeutics的Orenitram是目前FDA唯一批準的口服前列環(huán)素類似物。United Therapeutics可能將主推較靜脈/皮下給藥Remodulin(曲前列尼爾注射液，瑞莫杜林)和吸入給藥的Tyvaso(曲前列尼爾吸入溶液)更方便用藥口服前列環(huán)素類似物，從而擠占Uptravi的潛在市場份額。

Adempas和Orenitram在2020年的銷售額預(yù)測分別為9.39億和4.99億美元。據(jù)Actelion的CEO Otto Schwarz稱，Uptravi的定價將低于包括United Therapeutic的Tyvaso在內(nèi)當前市場上吸入前列環(huán)素類似物的價格，改變當前美國治療PAH每年每例患者成本在16萬～17萬美元的現(xiàn)狀。

Actelion公司治療PAH的重磅炸彈藥物Tracleer(bosentan)的專利保護在2015年過期，仿制藥涌入市場，Uptravi帶來的收益將幫助Actelion維持在PAH市場的銷售額。Tracleer的銷售額預(yù)計從2011年17.22億美元下跌至2020年2.46億美元。相比之下，Uptravi的銷售額預(yù)計從2016年1.89億美元增加到2020年12.68億美元。

結(jié)語<<<

2016年將是制藥行業(yè)充滿亮點和挑戰(zhàn)性的一年。罕見病藥物和FDC的潛在獲益，使兩者開發(fā)仍將持續(xù)。PBC、17p缺失突變CLL和PDP治療上可能出現(xiàn)突破性新藥。上市的藥物中，可能包括美國首個且唯一一種PDP藥物，以及近20年來首個批準上市的PBC新藥。