國(guó)內(nèi)原研藥品為什么改劑型、改規(guī)格、改鹽?
在最近一次仿制藥一致性評(píng)價(jià)的座談會(huì)上,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡(jiǎn)稱CFDA)局長(zhǎng)畢井泉提出:“有企業(yè)反映,基本藥物目錄中有些品種可能無(wú)法找到原研。有的說(shuō)原研品種已經(jīng)退市不生產(chǎn)了;有的說(shuō)改了劑型、改了規(guī)格、改了酸根、改了堿基的品種,無(wú)法找到對(duì)應(yīng)的原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的品種作為參比制劑。這些情況確實(shí)客觀存在。但為什么國(guó)外已經(jīng)退市的品種我們還要使用?為什么原研產(chǎn)品到我們這里就改了劑型、規(guī)格?對(duì)這些意見(jiàn)要具體分析。”
這其中傳遞了一個(gè)關(guān)鍵信息:面對(duì)改劑型、改規(guī)格、改鹽的產(chǎn)品,首先要回答的問(wèn)題并非“怎么做”,而是“為什么改”。
目前,CFDA出臺(tái)了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮》(征求意見(jiàn)稿),其中言明:“若原研藥品相應(yīng)規(guī)格曾獲批但已不存在或者原研藥品從未獲批該規(guī)格,首先應(yīng)結(jié)合原研同品種其他規(guī)格的上市情況,充分論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性、合理性和必要性。”
為什么改劑型、改規(guī)格、改鹽?比原研有效則改,科學(xué)合理必要?jiǎng)t改,若這些理由都不成立,或者都未經(jīng)驗(yàn)證,那當(dāng)初為了什么而改?
業(yè)內(nèi)人士告訴E藥經(jīng)理人:一致性評(píng)價(jià)其實(shí)也是供給側(cè)改革的一部分,有淘汰落后產(chǎn)能的目的;有些文號(hào)是因?yàn)橐恍v史原因而被批準(zhǔn)。而一些給不出改劑型、改規(guī)格、改鹽理由的文號(hào),可以認(rèn)為,這是一種落后產(chǎn)能。其在質(zhì)量上達(dá)不到要求,那么退出市場(chǎng)也是歷史必然。
當(dāng)然,不能全一棒子打死。289個(gè)需要在2018年底完成一致性評(píng)價(jià)的品種,目前在CFDA有17740個(gè)生產(chǎn)文號(hào),其中有大量的文號(hào)都涉及到改劑型、改規(guī)格、改鹽等情況,而這種情況在國(guó)際上也很常見(jiàn),甚至如果修改產(chǎn)生了更高的臨床價(jià)值是可以作原研藥申報(bào)的。現(xiàn)在的問(wèn)題是,如何區(qū)別對(duì)待?
對(duì)于改劑型、改規(guī)格、改鹽的一致性評(píng)價(jià)工作如何進(jìn)行,CFDA暫時(shí)沒(méi)有給出明確的政策,原因在于從技術(shù)層面,所有的改動(dòng)都要區(qū)別對(duì)待,難以出臺(tái)一個(gè)統(tǒng)一的指導(dǎo)或者規(guī)條。不過(guò)日前,國(guó)家召開了討論《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改劑型藥品評(píng)價(jià)一般考慮》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)不同成鹽形式藥品評(píng)價(jià)一般考慮》及《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮》指導(dǎo)原則的研討會(huì),對(duì)于三種情況作出了討論,相信具體的指導(dǎo)原則即將出臺(tái)。
改劑型:有參照,有難點(diǎn)
迄今,中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了兩次企業(yè)參比制劑備案情況的信息,共1725個(gè)產(chǎn)品備案信息被公布,匯總的內(nèi)容是截至2016年7月31日前的備案信息。其中,改劑型最常見(jiàn)的情況是片劑改膠囊劑。
例如國(guó)產(chǎn)阿卡波糖膠囊,申請(qǐng)的參比制劑是阿卡波糖片。也有各種奇怪的案例,如珠海金鴻的頭孢羥氨芐咀嚼片,申請(qǐng)以普通片劑為參比;桂林華信的纈沙坦分散片,申請(qǐng)口崩片劑為參比;廣州一品紅的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、顆粒,申請(qǐng)口服溶液劑為參比。再如山東新華的0.125g克拉霉素膠囊劑,備案雅培的0.25g克拉霉素片劑為參比制劑,劑型、規(guī)格都變了。
2012年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱CDE)發(fā)布了《關(guān)于生物等效性試驗(yàn)參比制劑的選擇》,其中表示:“簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品的仿制藥申請(qǐng)??為了避免誤差傳遞和疊加因素對(duì)結(jié)果的影響,BE試驗(yàn)的參比制劑應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品,而不是被仿的已上市改劑型產(chǎn)品。例如某藥物原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品為片劑,國(guó)內(nèi)已有作為改劑型產(chǎn)品的膠囊劑上市,后續(xù)申報(bào)仿制膠囊劑時(shí),BE試驗(yàn)的參比制劑仍應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的片劑,而不是已上市的膠囊劑。”依照目前參比制劑的備案情況來(lái)看,藥物的變量眾多,還需明確定義。
比如,常見(jiàn)的改劑型情況中存在“由于處方與工藝的不同,新劑型中主藥的溶出和吸收可能與上市品種不同。而且,食物對(duì)兩種劑型中主藥的溶出和吸收的影響也可能不同”的問(wèn)題。因此,就算國(guó)家對(duì)簡(jiǎn)單改劑型的品種給出使用原研藥作為參比制劑的政策,做一致性評(píng)價(jià)工作依然會(huì)遇到一些問(wèn)題。
不能以生產(chǎn)工藝難易論
改規(guī)格是目前在討論的三種改動(dòng)中唯一下發(fā)了征求意見(jiàn)稿的。其中明確了改規(guī)格藥物必須要有臨床價(jià)值,存在科學(xué)性、合理性、必要性。應(yīng)不應(yīng)該改規(guī)格不應(yīng)以生產(chǎn)工藝的難易論,而應(yīng)以哪個(gè)規(guī)格的臨床價(jià)值更高論。
CFDA2016年3月發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》中對(duì)于仿制藥的要求是,仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格;對(duì)于改良后增加規(guī)格的,需按新藥受理。
如此便出現(xiàn)了一個(gè)困惑:改了規(guī)格的文號(hào)為何要繼續(xù)以仿制藥申報(bào)?為何不重新申報(bào)原研?在1725個(gè)的參比制劑信息中,有大量的品種備案了不同規(guī)格的國(guó)外原研藥,擁有這些品種的企業(yè)為何不拿出數(shù)據(jù),證明自己新規(guī)格的價(jià)值?(詳見(jiàn)后文《氯吡格雷:自證參比制劑之路》)
對(duì)于改鹽,《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》要求,改鹽、堿基、酸根或金屬元素,以及新劑型、新給藥系統(tǒng)、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)證的制劑均屬2類改良型新藥,而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。和改規(guī)格一樣,新規(guī)下,改鹽、堿基、酸根或金屬元素的品種須自證更高的臨床價(jià)值。
組合拳下
2016年3月5日,CFDA發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》,4天后,又發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》。二者又互為佐證:找不到原研品種的要做臨床有效性試驗(yàn)可以說(shuō)是作為新藥對(duì)待,和新注冊(cè)分類中對(duì)于改良新藥的界定相統(tǒng)一。
很多改了劑型、規(guī)格、鹽的品種頭疼參比制劑的選擇,有企業(yè)研究人員向E藥經(jīng)理人表示,現(xiàn)在的情況是先備著,如果國(guó)家不認(rèn)可不同劑型做參比制劑,再按國(guó)家給出的指導(dǎo)方案另想辦法。
這次組合拳是對(duì)小散亂市場(chǎng)上誕生的低質(zhì)量歷史文號(hào)的一次大清掃。開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的目的是為了提升藥品質(zhì)量,一些因?yàn)闅v史原因產(chǎn)生的垃圾文號(hào)沒(méi)有臨床價(jià)值,在這次政策浪潮中即將被淘汰。
而一些經(jīng)過(guò)市場(chǎng)檢驗(yàn)的、確實(shí)有更優(yōu)價(jià)值的改動(dòng)品種,則需要通過(guò)新的臨床數(shù)據(jù)支撐證明其為“改良”。這一類的品種才是大浪淘沙后應(yīng)該留下來(lái)的良品。
責(zé)任編輯:露兒
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