為指導(dǎo)和規(guī)范慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

慢性乙型肝炎是我國最常見的慢性傳染性疾病之一，發(fā)病率較高、具有傳染性、預(yù)后差、治愈困難，其長期并發(fā)癥包括肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌等，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)我國2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝臨床治療目標為：最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長存活時間。這也是慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物新藥研發(fā)的目標。作為新藥，同時還應(yīng)具備安全性及依從性良好、耐藥屏障高、療效持久、停藥后疾病不復(fù)發(fā)等特點。目前認為有效的抗乙肝病毒治療是控制慢性乙型肝炎及其進展階段的一項重要干預(yù)措施，但目前可獲得的治療達到臨床治愈或臨床理想的治療終點尚有困難，存在未被滿足的臨床需求。

慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗的目的就是在評價新藥的抗病毒療效基礎(chǔ)上，觀察其延緩慢性乙型肝炎疾病進展的有效性及安全性，并判斷藥物治療對疾病轉(zhuǎn)歸和結(jié)局（如減少肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌以及因HBV相關(guān)性肝病死亡）的影響。由于上市前臨床試驗的周期、受試人群范圍和數(shù)量存在局限性，在臨床試驗中以疾病的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局作為主要研究終點難以實現(xiàn)。因此應(yīng)根據(jù)慢性乙型肝炎的臨床治療學原則和新藥的機制選擇與理想的主要終點最相關(guān)的療效指標作為臨床試驗的主要評價指標，并確定足夠長的試驗療程，才能對新藥的療效和安全性做出客觀的評價。同時，由于現(xiàn)有治療慢性乙型肝炎藥物的長期療效存在一定的局限性和不足，新機制、新靶點藥物的臨床研究方法也需要進一步探討，包括研究人群、應(yīng)答指標、療程、研究主要終點、治療終點、鞏固治療時間、停藥后隨訪、治療中的耐藥監(jiān)測和聯(lián)合治療的方案等。因此在新藥臨床試驗設(shè)計時應(yīng)對這些問題重點加以考慮。

本指導(dǎo)原則對新藥臨床試驗的設(shè)計及需要重點關(guān)注的問題進行了討論，旨在為治療慢性乙型肝炎新藥臨床試驗的設(shè)計、實施和評價提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)。對本指導(dǎo)原則的理解首先要基于臨床試驗的一般要求，包括相關(guān)法規(guī)的規(guī)定和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及業(yè)已發(fā)布的其他相關(guān)臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則屬于建議性的，不作為新藥上市注冊的強制性要求。隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，藥物臨床試驗的設(shè)計評價方法也會隨之更新。因而，本指導(dǎo)原則的觀點為階段性的，如果隨著醫(yī)學科學的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學合理和公認的方法，也可以采用，但需要提供相關(guān)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒創(chuàng)新性藥物，不適用于乙型肝炎的輔助治療用藥和預(yù)防用藥。

二、臨床試驗的重點考慮

慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌乃至死亡通常是一個長期緩慢的過程，這使得該類藥物注冊臨床試驗存在諸多困難。例如：療程和觀察周期、受試人群范圍和數(shù)量存在局限性，難以使用延長生命這一理想評價標準作為終點。同時抗病毒治療并不適用于所有感染HBV的人群，且多需要長期進行，因此在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中需要重點考慮試驗?zāi)繕巳巳旱倪x擇、主要療效指標的確定及臨床試驗的療程這些基本問題。

（一）受試者

新藥在臨床試驗中，根據(jù)所申報的適應(yīng)癥，應(yīng)該對臨床治療目標人群進行明確定義，并以此清晰限定受試人群的選擇條件，以保證受試人群盡可能接近目標人群。慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗中，其疾病定義、診斷標準應(yīng)符合當前學術(shù)界共識，治療目標可參照當前臨床治療指南的設(shè)定。治療目標進行的調(diào)整應(yīng)符合科學性原則，有充分理論和臨床依據(jù)。

具體制定受試者選擇標準時，建議綜合考慮病毒學、血清學、生化學和組織學等因素，受試者一般應(yīng)符合當前臨床治療指南推薦的抗HBV治療指征，提出新的目標治療人群或者入選標準應(yīng)有充分理由和科學依據(jù)（例如：以HBsAg消失為主要治療目標的臨床試驗，可以考慮納入接受核苷（酸）類似物（NA）鞏固治療的患者，這些患者ALT水平正常或僅輕度升高，HBV DNA水平低或無法檢測到。）。在III期療效確證性試驗中，建議依據(jù)肝組織學的活動性評分（HAI評分炎癥評分）確定部分入選人群。也可以選擇其他非侵入性的方法進行肝纖維化評估，但應(yīng)提供方法學驗證資料。做基線評價時，應(yīng)當考慮到HBV感染過程的波動性，包括6個月期間連續(xù)測定ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的數(shù)據(jù)。

由于慢性乙型肝炎的病毒學和臨床表現(xiàn)多種多樣，應(yīng)當根據(jù)病毒因素以及疾病分期設(shè)計臨床試驗，一方面對患者進行正確的疾病分期和歸類，以利于對臨床試驗結(jié)果的評價；另一方面還需考慮不同基因型和病毒變異等病毒學因素對目標人群治療應(yīng)答和疾病進展的影響。對于臨床試驗中納入的患者，應(yīng)當對疾病分期、類型（HBeAg陽性和HBeAg陰性）、病程、活動度以及并發(fā)癥方面進行充分說明。基線數(shù)據(jù)應(yīng)當包括病毒學、血清學、生化學和組織學參數(shù)。建議盡量借助于完善的組織學評分系統(tǒng)記錄疾病的嚴重程度，包括壞死炎癥活動度的評分和纖維化的分期/程度。然而，應(yīng)權(quán)衡評價更多組織學數(shù)據(jù)的潛在益處，與多次肝臟組織活檢中可引起的小概率風險。做基線評價時，還應(yīng)考慮到HBV感染過程的波動性，必要時進行病毒基因型的分析。通常認為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種需要單獨進行分析、有別于HBeAg陽性慢性乙型肝炎的獨特疾病類型，在臨床試驗設(shè)計中需分別加以考慮。對耐藥的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)說明其以往抗病毒治療情況、病毒變異情況以及HBV DNA水平。此外需要考慮宿主因素對于新機制藥物的應(yīng)答或安全性影響的評估。

在完成肝功能代償期初治慢性乙型肝炎患者的臨床研究后，在有證據(jù)可以預(yù)測新藥可能在肝功能失代償患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及與其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的安全有效性后，才可進行下列適應(yīng)癥人群的臨床試驗。此時應(yīng)根據(jù)其不同的疾病特點和研究目的確定適宜的入選標準。

- 免疫抑制患者

- 肝功能失代償?shù)穆砸倚透窝谆颊?/p>

- 原位肝移植（OLT）患者

- 合并感染患者（HIV、HCV和HDV）

- 核苷類似物和干擾素經(jīng)治患者和核苷類似物耐藥患者

當已在成人中合理地明確了安全性并可獲得療效數(shù)據(jù)時，方可以開展在兒童患者中的臨床試驗。

（二）終點指標

目前在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中所用的終點指標包括：病毒學、血清學、組織學、生化學，以及綜合評估的聯(lián)合應(yīng)答指標/臨床結(jié)局。