以CAR-T和PD-1/L1為代表的腫瘤免疫治療時(shí)代雖已來(lái)臨，但在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域，依然將是百花齊放。其中，酪氨酸激酶抑制劑這個(gè)較為成熟的領(lǐng)域仍將大有作為。

酪氨酸激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，以其為藥物靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑一直是抗腫瘤藥物研發(fā)的重點(diǎn)，尤其是以ALK、BTK為代表的新研究靶點(diǎn)，此外主要針對(duì)腫瘤新生血管的靶點(diǎn)如VEGFR和FGFR等，研發(fā)依然活躍。   　　

ALK抑制劑   　　

[未來(lái)突破點(diǎn)] 克洛替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC   　　

ALK的全稱(chēng)是anaplastic lymphoma kinase，中文稱(chēng)為間變性淋巴瘤酶激酶，其名稱(chēng)源于ALK最早從間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）中發(fā)現(xiàn)。研究認(rèn)為ALK突變和腫瘤有密切關(guān)系，故一系列主要針對(duì)ALK的抗腫瘤藥物開(kāi)始研發(fā)。   　　

其中最快的是2011年上市的克唑替尼，研究顯示克唑替尼對(duì)于晚期化療抵抗性ALK陽(yáng)性淋巴瘤有較好療效，患者2年無(wú)進(jìn)展生存率和2年總生存率分別達(dá)到64%和73%。ALK突變除了在間變性大細(xì)胞淋巴瘤，其他包括母細(xì)胞瘤、彌漫性大B淋巴瘤等也有較高比例，當(dāng)然ALK抑制劑最重要的影響還是其在NSCLC的獲益。約近一成的NSCLC存在ALK突變，其中在EGFR陰性的肺腺癌中比例更高?？寺逄婺後槍?duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，與常規(guī)的培美曲塞或者紫杉醇類(lèi)藥物相比，克唑替尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）平均提高近5個(gè)月。   　　

2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的ALK抑制劑品種共有6個(gè)。其中，2017年ARIAD公司新獲批的Brigatinib值得關(guān)注：克唑替尼對(duì)于AKL陽(yáng)性NSCLC而言無(wú)疑是一個(gè)救星，但該藥很容易出現(xiàn)耐藥，新獲批的Brigatinib則可用于克唑替尼耐藥的患者；此外，從作用機(jī)制來(lái)看，Brigatinib還有一定的抗EGFR的作用，對(duì)于ALK和EGFR雙突變的患者，該藥應(yīng)能帶來(lái)更多獲益。輝瑞的Lorlatinib也很有特點(diǎn)，已完成Ⅲ期臨床顯示該藥同樣對(duì)耐藥患者有效，同時(shí)該藥還針對(duì)ROS1，對(duì)于ALK和ROS1雙陽(yáng)性的NSCLC具有更高的療效。  

中國(guó)功夫   　　

國(guó)內(nèi)ALK抑制劑的開(kāi)發(fā)不算落后，復(fù)星的第二代ALK抑制劑復(fù)瑞替尼已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床，貝達(dá)參與的Ensartinib更是已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)展Ⅲ期臨床，Ⅱ期臨床顯示該藥療效優(yōu)于克唑替尼且有效降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，上海再新醫(yī)藥的CM118和北京賽林泰CT-707作為自主研發(fā)的ALK抑制劑也都已進(jìn)入Ⅰ期臨床。   　　

BTK抑制劑   　　

[未來(lái)突破點(diǎn)] 實(shí)體腫瘤   　　

BTK的全稱(chēng)是Bruton’s tyrosine kinase，中文稱(chēng)為Bruton酪氨酸蛋白激酶，其命名源于Bruton病。BTK屬于TEC家族非受體酪氨酸激酶，BTK參與腫瘤相關(guān)的多種信號(hào)通路，與腫瘤細(xì)胞生殖、分化和凋亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)BTK和B淋巴細(xì)胞關(guān)系密切，故臨床研究主要關(guān)注B細(xì)胞相關(guān)血液惡性腫瘤。   　　

2013年強(qiáng)生和艾伯維共同開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑依魯替尼獲得FDA突破性療法認(rèn)定，研究顯示依魯替尼治療晚期套細(xì)胞淋巴瘤PFS比常規(guī)療法提升1年以上，治療反應(yīng)率也是常規(guī)治療的2倍以上。針對(duì)CLL的一項(xiàng)結(jié)果也顯示依魯替尼治療難治性CLL的客觀緩解率高達(dá)86%，完全碾壓常規(guī)治療35%的結(jié)果，據(jù)此NCCN已將依魯替尼納入多個(gè)血液腫瘤的一線用藥序列。此外，在人群更多的實(shí)體瘤，依魯替尼代表的BTK抑制劑也有不小期待，備受關(guān)注的依魯替尼針對(duì)胰腺癌的研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期，包括肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌的Ⅱ期臨床也在平穩(wěn)推進(jìn)。根據(jù)最新的年報(bào)數(shù)據(jù)，依魯替尼2017年全球銷(xiāo)售額超過(guò)30億美元，業(yè)內(nèi)更看好的是，一旦用于實(shí)體瘤獲批，該藥年銷(xiāo)售額有望突破100億美元。   　　

2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的BTK抑制劑品種共有7個(gè)，包括2017年新獲批的Acalabrutinib。阿斯利康的Acalabrutinib治療晚期套細(xì)胞淋巴瘤的Ⅲ期臨床結(jié)果顯示40%的患者獲得了完全緩解。作為第二代BTK藥物Acalabrutinib，相比于依魯替尼拮抗BTK更為專(zhuān)一，因此可以有更好的安全性并可能有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。  

中國(guó)功夫   　　

國(guó)內(nèi)BTK抑制劑的開(kāi)發(fā)也非?；钴S，百濟(jì)神州的BGB-3111目前研究進(jìn)度僅次于3個(gè)上市品種，有望在全球第4家上市，其中其CLL適應(yīng)癥正在美國(guó)進(jìn)行Ⅲ期臨床，此外還有多個(gè)適應(yīng)癥正在進(jìn)行Ⅱ期臨床。緊隨其后的是北京賽林泰的CT-1530，該藥正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展Ⅱ期臨床也值得關(guān)注。此外恒瑞和海正的BTK產(chǎn)品SHR-3162和DTRMWXHS-12正處于臨床Ⅰ期階段。   　　

VEGF類(lèi)抑制劑   　　

[未來(lái)突破點(diǎn)] 關(guān)注中國(guó)元素   　　

VEGF（vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）及其受體VEGFR所介導(dǎo)的出芽式血管新生在腫瘤發(fā)展中扮演著重要的角色，抗VEGF藥物一度被認(rèn)為有望解決腫瘤治療問(wèn)題。   　　

貝伐珠單抗上市后成為了多種實(shí)體瘤的一線治療用藥，而針對(duì)該靶點(diǎn)的在研藥物數(shù)量在很長(zhǎng)一段時(shí)間位居抗腫瘤藥物首位，已獲批的VEGF類(lèi)抗腫瘤藥物超過(guò)10個(gè)，但總體而言抗腫瘤的新突破并不多，近年其熱度有所減弱。   　　

2017年有1個(gè)VEGF類(lèi)藥物獲批，Aevo和EUSA聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Tivazanib對(duì)VEGF具有較強(qiáng)的拮抗作用，但對(duì)其他靶點(diǎn)作用均不強(qiáng)。針對(duì)腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究顯示其與一線用藥索拉非尼相比生存期和安全性都更佳。  

中國(guó)功夫   　　

在處于Ⅱ期以上研究階段的9個(gè)品種中，中國(guó)元素不少。   　　

呋喹替尼是和黃自主研發(fā)的VEGF類(lèi)抗腫瘤藥物。在不久前完成的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，呋喹替尼治療晚期結(jié)直腸癌無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月，顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥，且有不錯(cuò)的安全性。該產(chǎn)品也吸引了禮來(lái)的目光，禮來(lái)將與和黃合作后續(xù)開(kāi)發(fā)。   　　

正大天晴的安羅替尼也于2017年完成了針對(duì)晚期NSCLC的Ⅲ期臨床。該藥雖然主要針對(duì)VEGF，但也同時(shí)拮抗PDGFR和FGFR，研究顯示對(duì)于二線治療失敗的晚期NSCLC，安羅替尼將總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均延長(zhǎng)3個(gè)月以上。由于可以抑制多個(gè)腫瘤新生血管相關(guān)靶點(diǎn)，故安羅替尼也許能更強(qiáng)地阻斷腫瘤發(fā)展。   　　

此外，和黃自主研發(fā)的Sulfatinib，貝達(dá)參與開(kāi)發(fā)的Vorolanib，以及BMS原研、再鼎醫(yī)藥參與研發(fā)的Brivanib，作為主要拮抗VEGF的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，均已進(jìn)入臨床Ⅲ期研究階段。   　　

FGF類(lèi)抑制劑   　　

[未來(lái)突破點(diǎn)] 單靶點(diǎn)抑制劑   　　

FGF的全稱(chēng)是Fibroblast Growth Factor，中文名是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其受體FGFR屬于受體酪氨酸激酶。與VEGF/VEGFR等類(lèi)似，F(xiàn)GF/FGFR也參與新生血管、胚胎發(fā)育等一系列生理效應(yīng)，F(xiàn)GF/FGFR的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成及復(fù)發(fā)都有一系列關(guān)系，因此FGF類(lèi)抑制劑對(duì)于腫瘤治療會(huì)有獲益。   　　

Nintedanib一般被認(rèn)為是首個(gè)主要針對(duì)FGF的抗腫瘤藥物，該藥對(duì)FGF的3種亞型（FGF1/2/3）的受體都有不錯(cuò)的拮抗作用，此外對(duì)于VEGFR和PDGFR也有較強(qiáng)的作用。   　　

衛(wèi)材的Lenvatinib也是一個(gè)主要針對(duì)FGFR和VEGFR的多靶點(diǎn)抑制劑，該藥2015年被批準(zhǔn)用于甲狀腺癌。在更為關(guān)注的肝癌領(lǐng)域，以索拉非尼為陽(yáng)性藥針對(duì)肝癌的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，中位PFS延長(zhǎng)1倍，客觀緩解率則達(dá)到24%對(duì)9%，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)結(jié)果完全是碾壓式。   　　

2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的FGF類(lèi)抑制劑共有15個(gè)。除了前面VEGF部分介紹的3個(gè)申報(bào)上市和Ⅲ期臨床的FGF相關(guān)多靶點(diǎn)品種，還有幾個(gè)靶向更專(zhuān)一的品種。對(duì)多個(gè)血管新生靶點(diǎn)抑制理論上會(huì)帶來(lái)更好的療效，但實(shí)際臨床表現(xiàn)并不卓越，另外，多靶點(diǎn)藥物也帶來(lái)惡心、無(wú)力、心血管等方面的不良反應(yīng)增加，因此后續(xù)在研FGF抑制劑明顯更為關(guān)注靶向的專(zhuān)一性，一系列單靶點(diǎn)抑制劑進(jìn)入了后期研究階段。   　　

ArQule研發(fā)的Derazantinib對(duì)FGF1R/2R/3R均有較強(qiáng)的拮抗作用，而對(duì)其他靶點(diǎn)作用均較弱。針對(duì)膽管癌的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，Derazantinib治療的客觀緩解率為21%，是陽(yáng)性藥物的1倍以上，Ⅲ期臨床則正在研究。與Derazantinib類(lèi)似的FGF1R/2R/3R抑制劑還包括：阿斯利康的AZD-4547和Incyte的INCB-054828等。   　　

既然高選擇性，那么能不能更專(zhuān)一地拮抗某一亞型呢？諾華的Roblitinib做出了嘗試，該藥是FGF4R的高選擇拮抗劑。此外，BioClin的B-701是FGF3R的高選擇拮抗劑。這兩個(gè)藥物都新進(jìn)入Ⅱ期臨床，其前景還需要更多臨床證據(jù)來(lái)支撐。  

中國(guó)功夫   　　

國(guó)內(nèi)FGFR抑制劑的開(kāi)發(fā)也不錯(cuò)。除了前面提到的FGFR和VEGFR多靶點(diǎn)抑制劑呋安羅替尼（正大天晴）、Sulfatinib（和黃）和Brivanib（再鼎醫(yī)藥）外，還包括多個(gè)單靶點(diǎn)抑制劑。和黃的HMPL-453對(duì)FGF1R/2R/3R均有較強(qiáng)的拮抗作用，再鼎醫(yī)藥參與研究的FPA-144是FGF2R抑制劑，兩個(gè)產(chǎn)品均在開(kāi)展Ⅱ期臨床。   　　

ErbB抑制劑   　　

[未來(lái)突破點(diǎn)] 針對(duì)EGFR和HER2耐藥   　　

人表皮生長(zhǎng)因子受體（ErbB）家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，ErbB家族（尤其是EGFR和HER2）與腫瘤有密切關(guān)系，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物一直是臨床推廣的熱點(diǎn)。   　　

1998年上市的HER2單克隆抗體曲妥珠單抗和2002年獲批的EGFR抑制劑吉非替尼推動(dòng)了腫瘤治療觀念，對(duì)癌癥我們不再單純從器官學(xué)角度來(lái)區(qū)分治療，而更多參考免疫組化選擇腫瘤治療方案。   　　

兩個(gè)成功藥物的上市，無(wú)疑刺激了ErbB抑制劑的發(fā)展。包括西妥昔單抗、帕妥珠單抗、厄洛替尼和阿帕替尼等陸續(xù)上市，并成為結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌的一線治療藥物。此外?？颂婺岷湍嵬字閱慰棺鳛閲?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥也代表了中國(guó)ErbB藥物的研發(fā)水平。   　　

大量ErbB抑制劑獲批上市，并未澆滅大家的開(kāi)發(fā)熱情，2017年又有兩個(gè)ErbB類(lèi)藥物獲批。除了前面介紹的抗EGFR/ALK抑制劑Brigatinib，還有HER2抑制劑Neratinib。Neratinib一度被輝瑞放棄，不過(guò)品種轉(zhuǎn)讓給Puma制藥后經(jīng)過(guò)數(shù)年開(kāi)發(fā)終獲上市，只是該藥似乎難以挑戰(zhàn)羅氏HER2三大單抗在乳腺癌的治療地位。   　　

除此之外，目前還有19個(gè)處于Ⅱ期以上研究階段的ErbB類(lèi)藥物。恒瑞自主研發(fā)的吡咯替尼是HER2/EGFR雙靶向抑制劑，該藥目前正在申報(bào)上市，與陽(yáng)性藥物拉帕替尼相比，治療HER2陽(yáng)性乳腺癌顯著優(yōu)于拉帕替尼，其中位PFS達(dá)18個(gè)月。Ⅲ期研究階段還有兩個(gè)品種，用于胃癌和膽管癌的Varlitinib也是HER2/EGFR雙靶向抑制劑，艾伯維的Depatuxizumab mafodotin是anti-EGFR-ADC，結(jié)合的偶聯(lián)物是微管蛋白類(lèi)細(xì)胞毒藥物，目前正在開(kāi)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及肺癌的臨床研究。   　　

解決EGFR和HER2抑制劑的耐藥是目前研發(fā)的熱點(diǎn)。   　　

T790M被認(rèn)為是導(dǎo)致突變的重要原因，在奧希替尼上市后，還有多個(gè)處于Ⅱ期研究的針對(duì)T790M耐藥的藥物，其中包括自主研發(fā)的上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾維替尼以及華東醫(yī)藥的邁華替尼，我們期待其中部分產(chǎn)品能達(dá)到甚至超越奧希替尼。   　　

但EGFR不只是T790M突變，20號(hào)外顯子突變也是導(dǎo)致耐藥的主要原因，韓美原研、綠葉參與的Poziotinib是目前進(jìn)展較快的品種，Ⅱ期研究結(jié)果顯示對(duì)于20號(hào)外顯子突變的NSCLC，Poziotinib有高達(dá)73%的客觀緩解率。   　　

在HER2耐藥方面，有研究認(rèn)為HER3的過(guò)表達(dá)是導(dǎo)致耐藥的重要原因，諾華的HER3單抗Elgemtumab被認(rèn)為有望治療HER2耐藥的乳腺癌。  

中國(guó)功夫   　　

國(guó)內(nèi)EGFR的研發(fā)一直很熱，除了以上提到的自主研發(fā)品種（恒瑞的吡咯替尼、上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾維替尼以及華東醫(yī)藥的邁華替尼等），和黃的EGFR抑制劑Epitinib已進(jìn)入Ⅲ期臨床。而包括煙臺(tái)榮昌的抗體偶聯(lián)物Trastuzumab-MMAE，和黃的EGFR/Akt雙重抑制劑Theliatinib，齊魯?shù)腝LNC-120和艾力斯的艾力替尼也都已進(jìn)入Ⅱ期臨床。