自2015年8月18日《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布以來，提高藥品審批標準和推進仿制藥質(zhì)量一致性評價的相關(guān)政策，拔高了化學仿制藥的審批標準，引發(fā)國內(nèi)兩千多家化學仿制藥生產(chǎn)廠家的“生存保衛(wèi)戰(zhàn)”。

藥品審批標準的提高，主要是指仿制藥由當時的“仿已有國家標準的藥品”標準，調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”標準。于是，未申報的仿制藥一律要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對已經(jīng)批準上市的仿制藥，則按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。

相關(guān)配套政策發(fā)布時間集中在2016年，2016年仿制藥申報一度跌入歷史新低。那么，2017年仿制藥申報到底是什么情況？數(shù)據(jù)的背后又透露出哪些新的問題？

2017申報臨床、BE備案、一致性評價補充申請數(shù)據(jù)：

BE啟動數(shù)量大提升

2017年新申報臨床的化學藥品中，已確定注冊分類的有318個受理號，其中：新3類（仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品）僅2個，為新疆特豐藥業(yè)的水合氯醛直腸用溶液和咪達唑侖口服液；新4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品）有1個，為云南龍海天然植物藥業(yè)的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液；新1類有271個，占比68%；新2類有44個。由此可見，新3類申報大幅度下滑。

已公開的BE備案登記號數(shù)趨勢，也可側(cè)面反映BE研究“寬進嚴出”之后，BE研究啟動數(shù)量仍有可能逐步回復到2015年前申報的全盛期：2016年BE研究備案數(shù)為25條，2017年為385條，2018年前2個半月（截至2018年3月21日）為84條。

一致性評價的補充申請開放在2017年下半年，目前已有109個受理號，其中獲批的受理號數(shù)22個，占比超過20%。瑞舒伐他汀鈣片和苯磺酸氨氯地平片是補充申請受理號數(shù)最多的兩個產(chǎn)品。瑞舒伐他汀鈣片不是國家要求第一批完成一致性評價289目錄的產(chǎn)品。雖然國家要求分期分批進行一致性評價，但大多數(shù)企業(yè)最終會選擇市場潛力大的產(chǎn)品提前進行一致性評價以爭取政策紅利。

新注冊分類前的受理藥品，選哪條路徑？

“新4類”通道更快？

對于藥品注冊分類改革前受理的藥品注冊申請，則有兩條通路：

一是繼續(xù)按照原規(guī)定進行審評審批，在質(zhì)量一致性評價工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問題，按舊化學藥注冊分類申報的2017年以后獲批的仿制藥生產(chǎn)批文中，都有在一定期限內(nèi)完成一致性評價的要求。

另一條路就是企業(yè)自愿申請按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標準審批，當時政策承諾會設(shè)立綠色通道，按新的藥品注冊申請收費標準收費，加快審評審批。截至2018年3月20日，如表1所示，共有3個產(chǎn)品以新4類獲批。那么這三個產(chǎn)品有無加快申報呢？

四川匯宇制藥的注射用培美曲塞二鈉2016年以新4類申報，并且以“已在歐盟遞交注冊申請，獲得英國MHRA、GMP認證”為由獲得優(yōu)先審評，最終在同年獲批。蘇州特瑞藥業(yè)的同名競品2015年以舊6類申報，排隊直到2017年8月才獲得資料發(fā)補的通知。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片方面，成都倍特藥業(yè)、安徽貝克生物制藥和齊魯制藥以舊注冊分類3.4類報產(chǎn)。2012年安徽貝克生物制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)分別完成BE研究，首先以舊6類報產(chǎn)；2013年齊魯制藥報產(chǎn)；浙江南洋藥業(yè)和珠海聯(lián)邦制藥中山分公司2014年報產(chǎn)。歷經(jīng)2015年臨床自查核查后，首先獲批的是舊3.4類報產(chǎn)的成都倍特；齊魯排第二，安徽貝克排第三，都是舊6類報產(chǎn)的受理號；最后則是正大天晴以新4類申報的受理號，該受理號還以“抗艾滋病藥物”為由獲得優(yōu)先審評。目前，成都倍特和齊魯已經(jīng)獲得一致性評價標識；正大天晴以新4類獲批，理論上也屬于通過一致性評價的產(chǎn)品，無需再補充申請就獲得一致性評價標識。但CDE“通過一致性評價信息”欄目中目前并沒有收錄新4類的產(chǎn)品，而沒有獲得一致性評價標識將有可能會影響正大天晴在采購招標中的競爭位置。

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）僅石藥集團歐意藥業(yè)和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份兩家，以“臨床急需、市場短缺”為由獲得優(yōu)先審評，兩個受理號都是仿制藥上市（完成BE研究）階段。石藥歐意受理號較前以新4類注冊申報，江蘇恒瑞以舊6類注冊申報，最終石藥歐意贏得了首仿。

綜上所述，目前已獲批的新4類產(chǎn)品通常也獲得優(yōu)先審評，從注射用培美曲塞二鈉案例來看，新4類綠色通道的排隊還是比舊6類要快。

參比制劑的可獲得性，是否已經(jīng)完全解決？

還有細節(jié)問題待解

仿制藥要求質(zhì)量和療效與原研藥品一致，原研對照藥品（即參比制劑）就變得非常關(guān)鍵。但是參比制劑的購買如何合規(guī)，成為各企業(yè)研制過程中需要面對的現(xiàn)實問題。

2016年7月發(fā)布的《總局關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關(guān)事宜的公告》（2016年第120號）對“以中國境內(nèi)藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學藥品制劑或原料藥”，都要求“對符合條件的藥物研制過程中所需對照藥品，可予以一次性進口”。

2017年8月《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》進一步放開了對“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學藥品制劑或原料藥”的參比制劑確定和獲得途徑。企業(yè)除了可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，還可通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可。

“以中國境內(nèi)藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學藥品制劑或原料藥”，是兩類不同的情況。前者主要針對未上市在申報的仿制藥，后者主要針對國內(nèi)已上市的仿制藥。而后者參比制劑的優(yōu)化措施能否惠及前者，暫無相對應(yīng)的法規(guī)公告。

如表2所示，2017年8月《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》反映了CFDA最關(guān)注的是原研藥品生產(chǎn)廠商產(chǎn)地。如果原研藥在國內(nèi)并沒有再繼續(xù)銷售，原研進口又被CFDA列入?yún)⒈戎苿┠夸?。國?nèi)仿制藥企業(yè)在美國購買參比制劑，可能面臨當時原研在國內(nèi)申報進口的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地可能與美國在銷的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地不一致的問題，除非國內(nèi)仿制藥企業(yè)能提供適宜的證據(jù)證明不同產(chǎn)地產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，才能視為等同。但是，國內(nèi)仿制藥企業(yè)基本不能提供，于是該產(chǎn)品就有可能因為參比制劑買不到該規(guī)格，從而不能在國內(nèi)上市或通過一致性評價。

小結(jié)<<<

已上市產(chǎn)品的一致性評價標準，與未上市產(chǎn)品“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致”的注冊標準理應(yīng)一致，但筆者在日常工作時發(fā)現(xiàn)，兩類產(chǎn)品之間的政策仍有一些不同點。

預(yù)計一致性評價的補充申請和仿制藥的申報在2018年將保持增長，新4類的報產(chǎn)受理號在2018年有可能會出現(xiàn)報復性增長。