健康中國戰(zhàn)略指出以人民健康為中心,“健康中國2030”規(guī)劃綱要也明確到2030年要實現(xiàn)全民健康素養(yǎng)大幅提高、食品藥品安全得到有效保障等目標(biāo)。推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價是“健康中國2030”規(guī)劃中提出的強(qiáng)化藥品安全監(jiān)管的重要環(huán)節(jié),同時正在對推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級發(fā)展的進(jìn)程帶來積極影響。

自2015年開始的口服制劑一致性評價工作自開展以來已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展,近期化學(xué)藥品注射劑的一致性評價工作也正式拉開帷幕。5月14日,國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》,明確已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥,未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的品種均需開展一致性評價;同時,CDE也配套發(fā)布了關(guān)于注射劑一致性評價的技術(shù)要求。推進(jìn)開展化藥注射劑一致性評價工作,將進(jìn)一步助力實現(xiàn)健康中國戰(zhàn)略的目標(biāo)。

值得注意的是,由于注射劑藥品直接注入人體,吸收快、作用迅速,是臨床中使用風(fēng)險較高的藥品,因此對其生產(chǎn)和使用要求較口服制劑等其他品種更嚴(yán)格?；颊叩陌踩盟庁?zé)任重于泰山,因此,保障化學(xué)藥品注射劑的質(zhì)量安全十分關(guān)鍵,臨床應(yīng)用中的高風(fēng)險問題也值得引起高度重視,患者健康需要高質(zhì)量的注射劑和臨床合理用藥保駕護(hù)航。

注射劑市場的機(jī)遇與風(fēng)險并存

我國注射劑市場規(guī)模龐大,臨床應(yīng)用廣泛,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,近五年以來,化學(xué)藥品注射劑市場的絕對值呈現(xiàn)不斷增長的趨勢,由2013年的4085億增長至2018年的6152億。然而,規(guī)模龐大的注射劑市場仍然面臨一些現(xiàn)實挑戰(zhàn)。在我國注射劑市場快速增長的同時,基礎(chǔ)研究和技術(shù)管理水平需持續(xù)加強(qiáng),相關(guān)臨床證據(jù)也表明一些注射劑在臨床使用中存在著高風(fēng)險和復(fù)雜性。

長久以來,我國化學(xué)注射劑仿制藥廣泛存在研究基礎(chǔ)薄弱,在起始物料選擇、生產(chǎn)過程以及最終產(chǎn)品的控制上存在不夠嚴(yán)格的問題,這為行業(yè)的監(jiān)管和整治帶來諸多挑戰(zhàn)。以2010版GMP實施為契機(jī),注射劑生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過升級改造,質(zhì)量管理體系有了很大提升,但是,由于注射劑的特殊給藥途徑帶來的在無菌、不溶性微粒、包裝材料等方面嚴(yán)苛的要求,對物料和生產(chǎn)過程管理要求極高,需要更多的投入以維持生產(chǎn)運行和確保產(chǎn)品質(zhì)量。整體來看,國內(nèi)的注射劑生產(chǎn)企業(yè)仍然處于技術(shù)和管理提升,追趕國際先進(jìn)水平的階段。

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的2019年不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示,注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的66.2%,化學(xué)藥品注射劑占注射劑總報告數(shù)86.9%。,這類產(chǎn)品的質(zhì)量安全和臨床合理應(yīng)用亟待加強(qiáng)。

注射劑本身的給藥途徑和臨床應(yīng)用范圍就決定了其高風(fēng)險的特點,而高風(fēng)險注射劑臨床應(yīng)用的復(fù)雜性,也決定了該類型藥物不能隨意進(jìn)行仿制藥替代。處方、工藝研究的不徹底,很有可能帶來產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的問題,甚至可能出現(xiàn)療效和安全的問題。因此,如何評估注射劑一致性并不簡單,特別是對于一些特殊的注射劑。

正是由于注射劑藥物在臨床使用上較其他劑型藥物可能存在更高的風(fēng)險,國際相關(guān)藥品審評審批和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在定制注射劑一致性評價標(biāo)準(zhǔn)方面也進(jìn)行了大量工作。FDA自上個世紀(jì)70年代就開始進(jìn)行仿制藥一致性評價工作,并發(fā)布針對產(chǎn)品/產(chǎn)品類別的技術(shù)指南支持仿制藥研發(fā)和審評審批。例如出臺針對特定低分子肝素品種的技術(shù)評價指南,指導(dǎo)其仿制藥一致性評價工作。

通過一致性評價是仿制藥進(jìn)入國家組織藥品集中采購的基礎(chǔ)門檻,我國化學(xué)藥品注射劑一致評價相關(guān)文件的出臺及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)制定,成為其納入帶量采購的前提條件。當(dāng)前在國家層面,推進(jìn)藥品集中采購和使用是深化醫(yī)改的重要內(nèi)容,更被視為是促進(jìn)三醫(yī)聯(lián)動的突破口。截止目前,國家已推進(jìn)開展兩批三次藥品帶量采購的工作,過程中已有部分化學(xué)藥品注射劑產(chǎn)品參與其中。從實施結(jié)果來看,國家組織藥品帶量采購和省市級藥品帶量采購均實現(xiàn)了部分破除藥價虛高的作用,切實降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

未來,隨著更多的注射劑產(chǎn)品通過一致性評價,甚至將越來越多地納入到帶量采購環(huán)節(jié),隨著國家藥監(jiān)局《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》的發(fā)布,盡快推進(jìn)注射劑一致性評價的細(xì)化工作,提升產(chǎn)品質(zhì)量和行業(yè)發(fā)展水平的需求迫在眉睫。

注射劑臨床應(yīng)用案例分析

因為注射劑特殊的給藥途徑,很多產(chǎn)品在臨床用途上也較為特殊,例如急重癥患者用藥(如抗感染用藥品、抗腫瘤藥品),高血壓、糖尿病、終末期腎病等慢病患者用藥,老人、嬰幼兒、妊娠和哺乳期婦女等特殊人群用藥。有些藥物本身同時還屬于窄治療指數(shù)產(chǎn)品,或復(fù)雜注射劑。從原料藥為復(fù)雜的生物化學(xué)類產(chǎn)品、窄治療指數(shù)類產(chǎn)品、含脂質(zhì)體或微球或微膠束系統(tǒng)的復(fù)雜注射制劑等多個類型注射劑的臨床應(yīng)用案例,其復(fù)雜性帶來的潛在高風(fēng)險得到了充分印證。

抗生素注射劑在臨床使用及療效與多種因素相關(guān),必要時還需要個體化用藥方案?？股卦趹?yīng)用于感染性疾病患者時,其臨床治療效果不僅僅取決于藥物本身,更取決于宿主、微生物和藥物之間的復(fù)雜相互作用。疫情期間,人民日報于1月24日發(fā)布的武漢協(xié)和醫(yī)院針對新冠疫情的最新治療方案中特別聲明,由于不同品牌抗生素的差異較大,醫(yī)院推薦的抗菌藥物明確列出了藥物的商品名。這也意味著,抗生素的使用需更加個體化,要求醫(yī)生根據(jù)抗生素合理用藥的原則,參考該地區(qū)細(xì)菌流行趨勢和患者耐藥情況、過敏反應(yīng)情況,確定給藥方案。并且由于各地細(xì)菌耐藥情況每年都在動態(tài)變化,因此對某一類抗感染藥物的使用量無法提前準(zhǔn)確預(yù)估。

窄治療指數(shù)(NTIDs)注射劑亦屬于高風(fēng)險藥物,窄治療指數(shù)藥物通常是指用藥劑量和血藥濃度有小的差異,就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和(或)藥物不良反應(yīng)的藥物。有國外研究已發(fā)現(xiàn),NTIDs的不良事件發(fā)生率是非NTIDs的2倍,因此,該類注射劑在臨床使用中需特別注意。多西他賽為典型的NTIDs注射劑,該藥的原研和仿制產(chǎn)品的臨床上的使用表現(xiàn)出了明顯療效差異。加拿大一份回顧性調(diào)查結(jié)果顯示,將原研與仿制多西他賽用于治療乳腺癌患者時,仿制藥的不良反應(yīng)率顯著高于原研藥,這反而延長了仿制多西他賽組患者的住院時長、增加治療不良反應(yīng)的費用。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),多西他賽原研與仿制品的療程差異的關(guān)鍵在于,原研藥使用了特殊的微膠束遞藥體系,多西他賽本身為難溶性藥物且細(xì)胞毒性較大,而該微膠束遞藥體系是該藥有效性和安全性的重要支撐。微膠束體系具有技術(shù)層面的復(fù)雜度,仿制品與原研品中存在的一定差異,可能使仿制藥在臨床應(yīng)用中存在一定的潛在風(fēng)險。鑒于此,EMA還出臺了特定針對膠束給藥系統(tǒng)注射劑開發(fā)和評價技術(shù)指南,多西他賽仿制藥需要參照EMA相關(guān)要求對其微膠束組分在溶液中的重要技術(shù)特征進(jìn)行評定,以保障公眾用藥安全。

生物化學(xué)類的復(fù)雜藥物注射劑,其高度復(fù)雜性為一致性評價帶來技術(shù)挑戰(zhàn)。以低分子肝素注射液為例,其以生物材料為起始原料,經(jīng)化學(xué)工藝制得,特性復(fù)雜的生產(chǎn)工藝直接決定了產(chǎn)品的特性及質(zhì)量,此外,其多糖鏈分子的組成也存在較大的異質(zhì)性?，F(xiàn)有分析技術(shù)無法對混合物中每一種多聚糖鏈進(jìn)行測定,而低分子肝素多糖鏈的不同結(jié)構(gòu)也可影響體內(nèi)的代謝和療效、安全性。由于低分子肝素類藥物所具備的高度復(fù)雜性,在歐盟,這類藥物直接參照生物類似物進(jìn)行評價和監(jiān)管;在美國,FDA公布了針對特定低分子肝素品種的技術(shù)評價指南,指導(dǎo)其仿制藥一致性評價工作;在中國,依諾肝素鈉曾被列入2011年國家評價性抽檢計劃,隨即國內(nèi)仿制藥諸多質(zhì)量問題被逐漸研究發(fā)現(xiàn),藥監(jiān)機(jī)構(gòu)持續(xù)推進(jìn)該品種的規(guī)范管理,包括中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作,但由于工程浩大,這些工作都尚在進(jìn)行中,中國目前尚缺乏針對復(fù)雜的生物化學(xué)類注射劑產(chǎn)品一致性評價的技術(shù)指南。

對于一些針對慢病的注射劑藥物,多方面因素將對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響,其臨床使用的療效表現(xiàn)除了與藥物本身相關(guān),還可能與貯存配送、患者教育等多個環(huán)節(jié)密切相關(guān),而這也就意味著更多臨床應(yīng)用的潛在風(fēng)險。以終末期腎病患者進(jìn)行腹膜透析治療為例,患者每天需使用3-4袋腹膜透析液治療,每年藥品用量重達(dá)2.2-2.9噸。而腹膜透析患者年齡、體重、基礎(chǔ)疾病狀況不盡相同,在治療過程中,需要醫(yī)生根據(jù)患者情況,產(chǎn)品的電導(dǎo)率、滲透壓等特點調(diào)整個性化的腹透治療方案。腹膜透析治療還高度依賴患者教育和高質(zhì)量產(chǎn)品的持續(xù)供應(yīng),對于居家患者要進(jìn)行良好的培訓(xùn),確?；颊吣軌蛞?guī)范操作從而得到安全有效的治療,此外,與其他藥品相比,腹膜透析液配送更容易受季節(jié)、天氣、交通等條件的限制,需要依賴成熟的物流配送體系。從這樣的產(chǎn)品特征來看,若更換產(chǎn)品和服務(wù),可能會給患者帶來治療風(fēng)險,甚至威脅患者的生命安全。

合理設(shè)計注射劑帶量采購政策,為患者用藥安全保駕護(hù)航

鑒于注射劑產(chǎn)品臨床使用中高風(fēng)險和復(fù)雜性特點,并考慮到整體注射劑行業(yè)質(zhì)量管理水平的提升還在持續(xù)進(jìn)行中,注射劑仿制藥一致性評價工作需要合理的政策引導(dǎo)和監(jiān)管。一方面,根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險需要發(fā)布更多針對特定注射劑品種的技術(shù)指南以給予仿制藥企業(yè)相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo),并據(jù)此后續(xù)開展科學(xué)審評審批;另一方面,需要持續(xù)加強(qiáng)注射劑產(chǎn)品質(zhì)量和藥物警戒系統(tǒng)監(jiān)管以保證藥品安全。高風(fēng)險注射劑應(yīng)慎重考慮帶量采購策略,應(yīng)綜合考慮藥物制劑特點,臨床應(yīng)用特點,臨床使用反饋等因素,將這些藥物暫緩或者不納入帶量采購,確保臨床用藥者有足夠的選擇權(quán),使患者得到恰當(dāng)治療。同時應(yīng)規(guī)范各省對未通過一致性評價注射劑開展的帶量采購,原則上應(yīng)設(shè)定質(zhì)量分層,并促進(jìn)各省市之間質(zhì)量分層的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。(作者:陳昊、房亞清)