與部分歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比,中國(guó)在藥品創(chuàng)新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發(fā)投入不足、獲批數(shù)量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新勢(shì)在必行。

2021年是“十四五”開(kāi)局之年,也是實(shí)施《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》的關(guān)鍵一年。隨著人民群眾對(duì)健康需求的日益增長(zhǎng),如何通過(guò)制度改革激發(fā)藥企的創(chuàng)新活力,推動(dòng)更多新藥研發(fā)上市,進(jìn)一步提高老百姓用藥的可及性,成為社會(huì)各界關(guān)注的焦點(diǎn)。

近年來(lái),中國(guó)藥品監(jiān)管體制深化改革為促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新活力的釋放和創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化提供了新的加速度,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了跨越式的發(fā)展。但不可否認(rèn)的是,與部分歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比,中國(guó)在藥品創(chuàng)新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發(fā)投入不足、獲批數(shù)量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新勢(shì)在必行。

近日,《環(huán)球》雜志就有關(guān)藥品審評(píng)審批制度改革進(jìn)展、中國(guó)創(chuàng)新藥的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)、創(chuàng)新政策對(duì)藥企的影響等問(wèn)題,邀請(qǐng)多位長(zhǎng)期從事藥品研發(fā)注冊(cè)制度制定、藥品政策法規(guī)研究以及藥品審評(píng)審批工作方面的專(zhuān)家進(jìn)行研討。他們分別是:

張偉:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司原司長(zhǎng)、國(guó)家藥典委員會(huì)原秘書(shū)長(zhǎng)、現(xiàn)任中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)會(huì)長(zhǎng)

張象麟:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心原主任、現(xiàn)任沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院名譽(yù)院長(zhǎng)

楊?lèi)?清華大學(xué)藥學(xué)院研究員

王蕓:中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)(RDPAC)科學(xué)與藥政事務(wù)部高級(jí)總監(jiān)

薛云麗:山東綠葉制藥有限公司制造科學(xué)總裁

政策對(duì)標(biāo)國(guó)際 藥改成效顯著

2015年8月9日,國(guó)務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品審評(píng)審批制度改革的意見(jiàn)》。2017年10月8日,中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》。在這兩個(gè)文件的指引下,全國(guó)人大常委會(huì)審議通過(guò)了新修訂的藥品管理法,出臺(tái)疫苗管理法,國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)也相繼出臺(tái)了一系列相關(guān)配套法規(guī)文件和技術(shù)指導(dǎo)原則,包括新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等。

張偉表示,這些法規(guī)文件的出臺(tái),極大地推動(dòng)了中國(guó)創(chuàng)新藥品市場(chǎng)的健康有序發(fā)展:

一是批準(zhǔn)上市的新藥數(shù)量增加,效率提高。特別是加快了一些臨床治療領(lǐng)域填補(bǔ)空白藥品的批準(zhǔn)上市,包括了創(chuàng)新藥、專(zhuān)利到期的仿制藥和罕見(jiàn)病藥,等等。新藥審批時(shí)間大幅縮短,使得新藥實(shí)現(xiàn)境內(nèi)外同步注冊(cè)上市成為可能,提高了新藥的可及性。

二是新藥研發(fā)的數(shù)量增長(zhǎng),質(zhì)量提高。臨床前、臨床試驗(yàn)I-IV期以及注冊(cè)申報(bào)階段的藥品數(shù)量同步增加,標(biāo)志著中國(guó)新藥研發(fā)進(jìn)入了成果收獲期,實(shí)現(xiàn)了良性循環(huán)。研發(fā)的新產(chǎn)品包括了中藥、化學(xué)藥和生物藥,還有藥用原料、輔料和包裝材料;臨床治療的各個(gè)領(lǐng)域(包括重大疾病、傳染病、慢性病、常見(jiàn)病、罕見(jiàn)病用藥、兒童用藥等)都有在研品種,既包括創(chuàng)新藥,也包括改良型新藥(高端仿制藥)和仿制藥。

三是鼓勵(lì)創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境極大改善,研發(fā)投入持續(xù)加強(qiáng)。強(qiáng)力的新政導(dǎo)向、巨大的市場(chǎng)需求和藥品重大專(zhuān)項(xiàng)的實(shí)施,帶動(dòng)了大量地方、民間乃至國(guó)際資本的投入,掀起了藥物創(chuàng)新的浪潮。政產(chǎn)學(xué)研用金各部門(mén)的密切融合,加速了創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的改變。以生物藥研發(fā)為例,2020年中國(guó)生物醫(yī)藥融資2087億元人民幣,比2019年的1115億增長(zhǎng)了87%,占全球融資總額的31%。

四是藥物研究水平不斷提高,藥品審評(píng)能力大大增強(qiáng)。在創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略的引領(lǐng)下,中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)在強(qiáng)化自主創(chuàng)新能力的同時(shí),拓展與全球醫(yī)藥同行的交流,通過(guò)多種方式的合作,開(kāi)闊了全球視野,強(qiáng)化了創(chuàng)新意識(shí),增長(zhǎng)了研究技能,也轉(zhuǎn)化了研發(fā)成果。隨著越來(lái)越多的新藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展和國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的參與,醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物臨床研究與評(píng)價(jià)的能力和水平大大提升。

在中國(guó)推動(dòng)藥品審評(píng)審批制度改革的同時(shí),一些在國(guó)際上通行的藥品管理制度也逐漸得到認(rèn)可并在國(guó)內(nèi)施行。在經(jīng)過(guò)4年的試點(diǎn)工作后,2019年12月1日,藥品上市許可持有人(MAH)制度在中國(guó)正式實(shí)施。

楊?lèi)傉J(rèn)為,MAH制度起源于歐美國(guó)家,是國(guó)際上實(shí)行多年、比較成熟的管理制度。中國(guó)新修訂的藥品管理法,明確了該制度的法律地位,實(shí)現(xiàn)了由過(guò)去的企業(yè)生產(chǎn)許可與產(chǎn)品上市許可“捆綁制”,向上市許可與生產(chǎn)許可分離的“上市許可持有人制度”轉(zhuǎn)型,與國(guó)際通行做法接軌。

對(duì)從事藥物研發(fā)的企業(yè)(特別是中小型初創(chuàng)企業(yè))來(lái)說(shuō),該項(xiàng)制度能夠起到鼓勵(lì)創(chuàng)新、激發(fā)市場(chǎng)活力的作用。這項(xiàng)制度使得研發(fā)機(jī)構(gòu)和自然人等不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的主體,可以通過(guò)合作或委托生產(chǎn)的方式獲得藥品上市許可,從而可以將人力、財(cái)力和物力集中到創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā),并通過(guò)盡快回收上市產(chǎn)品的收益進(jìn)行再投入,形成藥物研發(fā)的良性循環(huán),從而有效保護(hù)企業(yè)的創(chuàng)新積極性,同時(shí)也有利于減少重復(fù)建設(shè),提高存量產(chǎn)能的利用率。

另外,MAH制度可以強(qiáng)化企業(yè)的責(zé)任意識(shí)。上市許可持有人要依法對(duì)藥品研制生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)使用全過(guò)程中的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé),即承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任。

聚焦藥品創(chuàng)新 加快追趕步伐

創(chuàng)新是藥企在行業(yè)立足發(fā)展壯大的第一要素。目前,中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)階段由創(chuàng)新層次較低的Me-too、Me-better模式,逐步轉(zhuǎn)向創(chuàng)新層次較高的First-in-class和Best-in-class模式,這一過(guò)程是中國(guó)從醫(yī)藥大國(guó)走向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的重要途徑。

為了鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新,國(guó)家藥監(jiān)局持續(xù)深化藥品審評(píng)審批制度改革,在相關(guān)法律法規(guī)框架內(nèi),制定和落實(shí)一系列改革新政和措施。

張偉強(qiáng)調(diào),國(guó)家藥監(jiān)局這些舉措,對(duì)于激發(fā)藥企的創(chuàng)新能力有著積極的作用,同時(shí)提供了強(qiáng)有力的法律支撐。

一是明確了藥品上市加快程序和技術(shù)要求?；诓煌樾涡枰涌焐鲜械乃幤?設(shè)置了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審評(píng)審批程序4條差異化的通道。例如,對(duì)臨床急需的短缺藥品、兒童用藥品優(yōu)先審評(píng)審批;對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品,藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的,可附帶條件批準(zhǔn),并在藥品注冊(cè)證書(shū)中載明相關(guān)事項(xiàng)。

二是針對(duì)不同藥品設(shè)置了申請(qǐng)上市許可的多樣化選擇。對(duì)于按照申報(bào)要求完成所有藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究,并做好接受核查檢驗(yàn)準(zhǔn)備的藥品,可提出上市許可申請(qǐng);對(duì)于經(jīng)評(píng)估無(wú)需或不能開(kāi)展臨床試驗(yàn),符合豁免臨床試驗(yàn)條件的仿制藥,可直接提出上市許可申請(qǐng);對(duì)于部分符合條件的非處方藥,可直接提出上市許可申請(qǐng)。

三是建立了藥品上市后變更管理新模式?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理的理念,針對(duì)藥品上市后微小、中等和重大變更的不同情形實(shí)施年度報(bào)告、省局備案和提交補(bǔ)充申請(qǐng)的分類(lèi)管理模式。

四是建立了審評(píng)溝通與救濟(jì)機(jī)制。申請(qǐng)人在臨床前、臨床試驗(yàn)中和申請(qǐng)生產(chǎn)前等關(guān)鍵階段,可以就重大問(wèn)題與藥品審評(píng)部門(mén)進(jìn)行溝通交流。如對(duì)審評(píng)結(jié)論有異議,可以通過(guò)行政和法律救濟(jì)渠道解決。

五是優(yōu)化了藥物臨床試驗(yàn)管理。將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的審批式管理改為備案式管理,明確了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的默示許可制,申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)實(shí)施備案制,體現(xiàn)了“放管服”的精神和落實(shí)主體責(zé)任的要求。

六是建立了原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度。在減少審評(píng)事項(xiàng)、提高審評(píng)效率的同時(shí),進(jìn)一步明確了藥品制劑申請(qǐng)人的主體責(zé)任和審計(jì)要求,以及原料、輔料和包裝材料供應(yīng)商的相應(yīng)責(zé)任。

近年來(lái),得益于國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新的政策利好,中國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企逐漸從追趕者變成了國(guó)際創(chuàng)新藥市場(chǎng)的重要參與者。以2020年獲批上市的創(chuàng)新藥為例,其中有10款為中國(guó)企業(yè)自主開(kāi)發(fā)的一類(lèi)創(chuàng)新藥。

薛云麗認(rèn)為,這些年藥品研發(fā)的投入持續(xù)增大。藥品重大專(zhuān)項(xiàng)不僅有中央財(cái)政的支持,還帶動(dòng)了社會(huì)資本的投入。新藥研發(fā)的特點(diǎn)是周期長(zhǎng)、投入多、風(fēng)險(xiǎn)大,但回報(bào)高,只有不斷投入才能有源源不斷地產(chǎn)出。

值得一提的是,醫(yī)藥全球一體化發(fā)展也為中國(guó)藥企提供了的良好機(jī)遇。2018年,中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局正式成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)管理委員會(huì)的成員。這對(duì)中國(guó)整個(gè)藥品行業(yè)來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一次全面的提升,將進(jìn)一步提振中國(guó)制藥走出國(guó)門(mén)、參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的信心,也將極大激發(fā)全行業(yè)投入新藥研發(fā)的熱情。

薛云麗表示,隨著中國(guó)創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境和條件的改善,越來(lái)越多的海外創(chuàng)新藥人才回國(guó)創(chuàng)業(yè)發(fā)展,國(guó)內(nèi)的新藥研究人才也在快速成長(zhǎng),為醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和產(chǎn)品更新?lián)Q代帶來(lái)強(qiáng)大的技術(shù)支撐。

借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn) 改善自身不足

隨著大眾對(duì)創(chuàng)新藥的需求日漸增長(zhǎng),未來(lái)將有更多的國(guó)外新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。與此同時(shí),中國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企也不僅僅滿足于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求,而是積極開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)。中國(guó)創(chuàng)新藥企如何能在與外來(lái)強(qiáng)有力對(duì)手的競(jìng)爭(zhēng)中不落下風(fēng)?

王蕓認(rèn)為,從中國(guó)的新藥研發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō),以下幾點(diǎn)尤其需要加強(qiáng):

一是加強(qiáng)藥物臨床研究能力建設(shè)。具體來(lái)說(shuō),就是要提高臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)水平和安全性、有效性評(píng)價(jià)能力;加強(qiáng)GCP(藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范)實(shí)施全過(guò)程管理,保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠,強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃落實(shí),提升風(fēng)險(xiǎn)管控(發(fā)現(xiàn)、分析、處置、交流四個(gè)階段)能力;建立完善有效的倫理協(xié)作審查和中心審查制度,發(fā)揮倫理前置或平行審查的實(shí)質(zhì)作用;加強(qiáng)藥品上市后臨床研究和監(jiān)管;加強(qiáng)受試者權(quán)益保護(hù)法規(guī)和制度建設(shè),完善臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)和藥害補(bǔ)償機(jī)制。

此外,臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)與新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)的合作和交流,尤其是中國(guó)的臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)當(dāng)更多參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn),分享中國(guó)病患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和貢獻(xiàn)中國(guó)智慧。最后,大力培養(yǎng)和建設(shè)高水平的臨床研究醫(yī)生、藥師和護(hù)士人才隊(duì)伍,規(guī)范合同研究組織(CRO)的管理,完善誠(chéng)信體系建設(shè),構(gòu)建高水平、國(guó)際化的CRO集群。

二是要加強(qiáng)新藥研發(fā)頂層規(guī)劃設(shè)計(jì),強(qiáng)化技術(shù)指導(dǎo)和政策引導(dǎo)。以研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)密集的高新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)或生物醫(yī)藥園區(qū)為依托,建立政產(chǎn)學(xué)研用金一體化協(xié)調(diào)機(jī)制,完善藥物研發(fā)各種技術(shù)平臺(tái)建設(shè),加強(qiáng)信息共享,提高研發(fā)生產(chǎn)率,降低研發(fā)成本,防止曾經(jīng)發(fā)生過(guò)的“沙星大戰(zhàn)”“抗生素大戰(zhàn)”等低水平重復(fù)現(xiàn)象,避免“替尼大戰(zhàn)”“抗體藥大戰(zhàn)”等一窩蜂式的研究。

三是要在以國(guó)內(nèi)大循環(huán)為主體、國(guó)內(nèi)國(guó)際雙循環(huán)相互促進(jìn)的新發(fā)展格局下,面向國(guó)際國(guó)內(nèi)兩個(gè)市場(chǎng),針對(duì)心腦血管、呼吸系統(tǒng)、糖尿病、癌癥等重大疾病,同時(shí)兼顧兒童藥、老年藥和罕見(jiàn)病藥等領(lǐng)域開(kāi)展創(chuàng)新藥、改良型新藥以及仿制藥的研發(fā),同步推進(jìn)國(guó)際注冊(cè),積極開(kāi)發(fā)國(guó)際市場(chǎng),抓住中國(guó)醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展新機(jī)遇。

王蕓同時(shí)還表示,對(duì)照歐美部分發(fā)達(dá)國(guó)家,中國(guó)創(chuàng)新藥品審評(píng)審批體系建設(shè)有以下幾點(diǎn)需要繼續(xù)完善:

一是要繼續(xù)堅(jiān)持改革開(kāi)放方針,深度參與全球藥品監(jiān)管雙邊和多邊合作機(jī)制,積極參加國(guó)際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的研究制定,開(kāi)展藥品審評(píng)審批專(zhuān)項(xiàng)合作交流,穩(wěn)步推進(jìn)ICH技術(shù)指南的實(shí)施和轉(zhuǎn)化,促進(jìn)監(jiān)管信賴(lài)和互認(rèn)。

二是要大力推進(jìn)藥品監(jiān)管科學(xué)研究,持續(xù)深化與高等院校、國(guó)家、地方以及民間研究機(jī)構(gòu)的合作與協(xié)同,加快研究成果的轉(zhuǎn)化和新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)在創(chuàng)新藥品審評(píng)審批工作中的應(yīng)用。

三是要推動(dòng)建立高效順暢的審評(píng)審批管理流程和決策路徑,建立有效的溝通交流機(jī)制、及時(shí)的訴求反饋機(jī)制、公平的爭(zhēng)議解決機(jī)制、定期的意見(jiàn)征集機(jī)制以及權(quán)威的效能評(píng)估機(jī)制。制定實(shí)施《藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范》(GRP),保證工作質(zhì)量,提高審評(píng)效率。

四是要加強(qiáng)監(jiān)管團(tuán)隊(duì)的精細(xì)化設(shè)置和專(zhuān)業(yè)化能力建設(shè),保障同行業(yè)溝通渠道的暢通,為企業(yè)提供及時(shí)指導(dǎo),更好地征求各方建議,提升社會(huì)共治的水平。加快建立全國(guó)統(tǒng)一權(quán)威的藥品審評(píng)和藥品檢查信息平臺(tái),實(shí)現(xiàn)信息共享互動(dòng)和工作協(xié)調(diào)聯(lián)動(dòng);繼續(xù)完善中國(guó)藥品審評(píng)審批法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指導(dǎo)原則體系的建設(shè),切實(shí)加強(qiáng)藥品全生命周期監(jiān)管體系和治理能力的建設(shè)。

2020年,新冠肺炎疫情席卷全球。疫情不僅對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)造成了一定沖擊,同時(shí),對(duì)現(xiàn)有藥品審評(píng)審批制度也提出了新的挑戰(zhàn),使得創(chuàng)新藥研發(fā)和管理的重要性更加彰顯。

張象麟認(rèn)為,通過(guò)抗擊疫情,我們從中得到了許多有益的啟示:

一是做好新藥研發(fā)的規(guī)劃,建立統(tǒng)一協(xié)調(diào)的合作機(jī)制。尤其要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究,注重技術(shù)儲(chǔ)備,特別是要防止出現(xiàn)“卡脖子”的技術(shù)瓶頸,確保藥品供應(yīng)鏈的安全、穩(wěn)定和可靠。

二是要科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案,合理分配臨床資源,有序開(kāi)展臨床試驗(yàn),交流分享研究成果,有效管控安全風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)轉(zhuǎn)化上市產(chǎn)品。

三是藥品審評(píng)要遵循“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)”和“公平公正、公開(kāi)透明”的原則,按照“統(tǒng)一指揮、早期介入、隨到隨審、科學(xué)評(píng)價(jià)”的要求,堅(jiān)持安全底線,加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管控,平衡好風(fēng)險(xiǎn)和效益的關(guān)系。

四是要加強(qiáng)藥品上市后再評(píng)價(jià)和藥物警戒工作。對(duì)于附條件批準(zhǔn)上市的藥品,切實(shí)開(kāi)展安全性和有效性的研究,如不符合要求,及時(shí)撤銷(xiāo)上市許可。（本文轉(zhuǎn)載自《環(huán)球》雜志,記者：黃紅華）