7月2日，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿（以下簡稱“指導(dǎo)原則”）。一石激起千層浪，資本市場反響強(qiáng)烈，醫(yī)藥板塊股指連續(xù)多日下跌。“藥中茅臺”恒瑞醫(yī)藥從醫(yī)藥股市值寶座跌落，屈居醫(yī)療器械龍頭邁瑞醫(yī)療和醫(yī)藥外包服務(wù)龍頭藥明康德之后。此項(xiàng)政策，不啻于給如火如荼的中國創(chuàng)新藥行業(yè)帶來一次“冰桶挑戰(zhàn)”。

指導(dǎo)原則的核心在于要求在研新藥相對于已上市藥物具有更優(yōu)的臨床價值，包括提升臨床療效、減少不良反應(yīng)、提高使用方便性等。新政策暫時著眼于創(chuàng)新藥研發(fā)最集中的腫瘤領(lǐng)域，但是未來極可能拓展到抗感染、代謝、免疫、心腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域。指導(dǎo)原則通過嚴(yán)格規(guī)范臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計，對抗腫瘤藥物的研發(fā)做出合理引導(dǎo)。更高更嚴(yán)的要求提高了創(chuàng)新藥的研發(fā)門檻，勢必會給創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及密切相關(guān)的醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)企業(yè)（CRO/CDMO）帶來重大影響。

中國創(chuàng)新藥研發(fā)現(xiàn)狀

為了更加清晰地看清指導(dǎo)原則的影響，必然需要剖析中國創(chuàng)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀。2016-2020年是中國醫(yī)藥創(chuàng)新濃墨重彩的五年，藥品審評審批制度改革不斷深化、海外資深人才紛紛歸國創(chuàng)業(yè)，以及港交所18A政策與科創(chuàng)板接踵而來。政策、能力、資本相互作用、良性循環(huán)，使中國醫(yī)藥創(chuàng)新步入發(fā)展的快車道。在過去的五年間，中國共上市200個創(chuàng)新藥，33%為抗腫瘤藥物。其中，跨國藥企貢獻(xiàn)了156個創(chuàng)新藥，占比78%。

圖表1. 2016-2020年中國上市的創(chuàng)新藥的疾病領(lǐng)域分布

來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

根據(jù)官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年CDE共接受申報9768項(xiàng)，其中60%為抗腫瘤藥。2020年批準(zhǔn)的777項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請覆蓋了150個靶點(diǎn)，其中PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶點(diǎn)分別開展了133項(xiàng)、68項(xiàng)、46項(xiàng)、34項(xiàng)和33項(xiàng)臨床試驗(yàn)。針對上述5個靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)在針對150個靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中占比超過40%。除了上述靶點(diǎn)，對于其他較新的靶點(diǎn)及較新的藥物技術(shù)類型，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)更是趨之若鶩，采取“快速跟進(jìn)（fast-follow）”策略迅速踏足新賽道。

圖表2. 國內(nèi)關(guān)于部分抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)量

來源：FIC數(shù)據(jù)庫，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

新政策引領(lǐng)中國創(chuàng)新藥研發(fā)新方向

中國新藥研發(fā)過度聚焦熱門靶點(diǎn)，普遍存在的“高水平重復(fù)”導(dǎo)致創(chuàng)新差異化水平較低。隨著同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的同類仿創(chuàng)（me-too）藥物研發(fā)項(xiàng)目越來越多，一方面擠兌臨床試驗(yàn)資源，導(dǎo)致研發(fā)速度放緩；另一方面不能有效甄選最具臨床優(yōu)勢的藥物，導(dǎo)致生命和財產(chǎn)損失。在這種困局下，為了優(yōu)化新藥研發(fā)資源配置，指導(dǎo)原則應(yīng)運(yùn)而生。

現(xiàn)行的注冊性臨床試驗(yàn)要求采用權(quán)威診療指南中的標(biāo)準(zhǔn)療法（SoC）作為陽性對照，但是指南通常存有一年至數(shù)年的修訂周期。指導(dǎo)原則要求對照設(shè)為當(dāng)前最佳的治療選擇，這種即時更新模式跳出了診療指南的桎梏，加快了藥物的迭代速度。在新政策下，后上市的藥物必須比先上市的藥物具有更優(yōu)的臨床價值，這給新藥研發(fā)設(shè)置了不斷抬升的動態(tài)門檻。

為了應(yīng)對指導(dǎo)原則帶來的影響，企業(yè)需要優(yōu)化研發(fā)管線，主動放棄研發(fā)進(jìn)度相對滯后、研發(fā)資源相對不足的me-too藥物項(xiàng)目，全力推進(jìn)具有優(yōu)勢的項(xiàng)目，并且通過優(yōu)先審評、突破性療法、孤兒藥資格認(rèn)定等放大優(yōu)勢。這一方面促進(jìn)研發(fā)資源的合理配置，另一方面更快給患者帶來更好的新藥。仿創(chuàng)（me-too）藥物之間的激烈“內(nèi)卷”會鼓勵企業(yè)研發(fā)競爭較小、市場前景更好的同類首創(chuàng)（first-in-class，F(xiàn)IC）藥物。在管線構(gòu)建上，企業(yè)將從盲目追求“你有我也有”變?yōu)?ldquo;都有我更快”和“你沒有我有”。

在新政策之下，后來者固然要迎難而上，先發(fā)者更要居安思危。一旦后來者憑借更優(yōu)的臨床價值獲批上市，先行者不論是仿創(chuàng)（me-too）藥物，還是同類首創(chuàng)（FIC）藥物，其市場地位必然岌岌可危，那么企業(yè)就必須積極優(yōu)化原有產(chǎn)品或（和）開發(fā)新產(chǎn)品。這種“鯰魚效應(yīng)”將給整個創(chuàng)新藥行業(yè)帶來活力和動力。

總體而言，指導(dǎo)原則將會給中國創(chuàng)新藥研發(fā)方向帶來積極的引領(lǐng)作用，然而需要注意的是其目前僅是征求意見稿，尚存可商榷之處，包括：（1）更優(yōu)的臨床價值怎樣判定，有效性、安全性、順應(yīng)性如何取舍；（2）如果兩個仿創(chuàng)（me-too）藥物研發(fā)基本同步，是否需要進(jìn)行兩者間的頭對頭試驗(yàn)以評判臨床價值。相信以上問題在正式發(fā)布的指導(dǎo)原則中會得到解決。

創(chuàng)新藥商業(yè)化面臨的困難

雖然以快速跟進(jìn)（fast-follow）為主的研發(fā)策略在當(dāng)下飽受詬病，但客觀來看，這曾經(jīng)是我國創(chuàng)新藥行業(yè)從無到有，摸著石頭過河，一步一個腳印的必由之路。近年來，中國創(chuàng)新藥行業(yè)在諸多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了零的突破，取得了豐碩的成果。在創(chuàng)新藥研發(fā)成功之后，成功的商業(yè)化更加重要，一方面實(shí)現(xiàn)治療價值，普惠患者；另一方面實(shí)現(xiàn)商業(yè)價值，推動企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。然而，由于創(chuàng)新藥的可及性受到多種政策的影響，很多患者還不能及時獲益。

圖表3. 創(chuàng)新藥在中國的可及性受多個環(huán)節(jié)影響

來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

目前已經(jīng)常態(tài)化的年度國家醫(yī)保談判是創(chuàng)新藥最主要的市場準(zhǔn)入通道，通過以價換量及時將創(chuàng)新藥降價納入國家醫(yī)保藥品目錄，以期提高可負(fù)擔(dān)性和可及性。然而，藥占比、總額控制、次均費(fèi)用、品規(guī)數(shù)量等曾經(jīng)或仍然存在的考核指標(biāo)，導(dǎo)致醫(yī)院在進(jìn)藥時顧慮重重。創(chuàng)新藥不僅價格較貴，而且在儲存和使用等環(huán)節(jié)的要求也較高。在實(shí)行藥品零加成后，創(chuàng)新藥的臨床應(yīng)用給醫(yī)院帶來成本壓力，嚴(yán)重影響醫(yī)院進(jìn)藥的積極性。

尚未明顯改變的醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品準(zhǔn)入模式，不再匹配大幅提速的醫(yī)保準(zhǔn)入，從而導(dǎo)致談判藥品在入院這道閘門前形成堰塞。根據(jù)中國藥學(xué)會在1420家樣本醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年談判納入國家醫(yī)保目錄的腫瘤創(chuàng)新藥，截至2019年底，僅有不到20%完成了進(jìn)院。2019年納入的品種，截至2020 年第三季度，僅有約25%實(shí)現(xiàn)了進(jìn)院。創(chuàng)新藥市場準(zhǔn)入的“最后一公里”遭遇了入院難的問題。在2021年3月的全國“兩會”上，“創(chuàng)新藥入院難”成為醫(yī)藥衛(wèi)生界代表委員關(guān)注的焦點(diǎn)。

“雙通道”政策提升創(chuàng)新藥可及性

2021年5月10日，國家醫(yī)保局、國家衛(wèi)健委聯(lián)合公布《關(guān)于建立完善國家醫(yī)保談判藥品“雙通道”管理機(jī)制的指導(dǎo)意見》（以下簡稱“指導(dǎo)意見”），首次將定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)+定點(diǎn)零售藥店“雙通道”模式提到國家層面予以推廣，以提升談判藥品可及性。根據(jù)四川省先行試點(diǎn)的數(shù)據(jù)，采用雙通道模式的藥品在醫(yī)院和院外藥店（DTP藥房）的供應(yīng)比例分別約為20%和80%。

雙通道實(shí)施涉及五個主體，包括醫(yī)保部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、定點(diǎn)藥房、流通企業(yè)、患者。為保證雙通道的順利實(shí)施，指導(dǎo)意見對省級醫(yī)保行政部門賦予了較多職權(quán)。醫(yī)保部門可根據(jù)本地經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、基金承受能力和患者用藥需求等因素，篩選納入雙通道的談判藥品，并督促定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和零售藥店及時規(guī)范配備。對于使用周期較長、療程費(fèi)用較高的談判藥品，在確?；鸢踩那疤嵯?，可實(shí)行單獨(dú)支付政策，且不納入定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)?？傤~控制范圍。醫(yī)保部門可根據(jù)情況變化，動態(tài)調(diào)整雙通道和單獨(dú)支付的藥品范圍。醫(yī)保部門還負(fù)責(zé)建立健全雙通道定點(diǎn)零售藥店的遴選和退出機(jī)制。

在雙通道政策下，創(chuàng)新藥不僅要考慮合理降價進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，而且需要結(jié)合各省具體市場情況，積極配合省級醫(yī)保行政部門，爭取進(jìn)入雙通道或單獨(dú)支付和藥品范圍。這進(jìn)一步加劇了同類仿創(chuàng)（me-too）藥物之間的競爭，只有具有更優(yōu)臨床價值、更合理價格的藥品才能在競爭中勝出。雙通道政策使談判藥品不再擁擠于醫(yī)院終端單通道，有利于銷售快速放量。對于醫(yī)院學(xué)術(shù)推廣能力不足的biotech公司更是利好。

結(jié)語

2021年由三大醫(yī)療衛(wèi)生監(jiān)管部門：國家醫(yī)保局、國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局相繼發(fā)布的兩項(xiàng)新政策引領(lǐng)了中國創(chuàng)新藥研發(fā)和商業(yè)化的新方向，以另一種形式體現(xiàn)了新醫(yī)改的三醫(yī)聯(lián)動?！兑耘R床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》在正式實(shí)施后將引領(lǐng)中國創(chuàng)新藥從求量向求質(zhì)轉(zhuǎn)變，對整個行業(yè)的研發(fā)格局帶來深遠(yuǎn)影響。《關(guān)于建立完善國家醫(yī)保談判藥品“雙通道”管理機(jī)制的指導(dǎo)意見》使中國創(chuàng)新藥的市場準(zhǔn)入過程更加快速流暢，普惠患者的同時加速藥企發(fā)展。