近年來，兒童藥短缺問題嚴(yán)重，引起政府有關(guān)部門高度重視。第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國有2.53億兒童人口，占總?cè)丝诘?8%。隨著國家全面開放二胎和三孩，兒童醫(yī)療需求亦不斷高漲，診療人次以每年400萬～500萬人次遞增，占全國門診總量10%以上。

需求旺盛的另一端卻是供給偏弱，主要反映在兒童藥品種緊缺，企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足。

根據(jù)全國工商聯(lián)藥業(yè)商會調(diào)查顯示，截至2019年9月，在我國6000多家藥廠中，專門生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門的企業(yè)僅30多家。從品種來看，常規(guī)藥品中，成人處方藥有3600多種，兒童專用藥僅有60多種。兒童藥研發(fā)也十分落后，截至2021年1月1日，我國共收錄上市產(chǎn)品批準(zhǔn)文號數(shù)228448個(gè)，其中兒科專用藥物（按兒童、兒科、小兒等統(tǒng)計(jì)）批準(zhǔn)文號總數(shù)為3826個(gè)，占比僅1.7%。

為解決這一問題，國家有計(jì)劃鼓勵(lì)兒童藥生產(chǎn)研發(fā)，兒童用藥專業(yè)化發(fā)展已成趨勢，千億市場靜待爆發(fā)。

醫(yī)保政策紅利釋放

優(yōu)先審批利好創(chuàng)新‍‍

2018年10月25日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國家基本藥物目錄（2018年版）的通知》，685個(gè)品種入圍。2018版基藥目錄重點(diǎn)修訂了兒童藥類別、品種、劑型、規(guī)格，新增臨床急需兒童用藥22種，包含3個(gè)兒科化學(xué)藥品和13個(gè)中成藥。適應(yīng)癥方面，主要包括抗感染用藥、呼吸系統(tǒng)用藥以及消化和胃腸用藥。

圖1 2018版基藥目錄新增兒童用藥

2018版基藥目錄的修訂緊密貼合臨床需求和兒童發(fā)病特點(diǎn)。兒童呼吸系統(tǒng)疾病患病率高居榜首，其中以感冒發(fā)燒、咳嗽、支氣管炎、哮喘、肺炎等疾病最為常見。位列第二的疾病類型是兒童消化系統(tǒng)疾病，最常見的疾病種類包括消化不良、兒童腹瀉、胃腸炎等。這兩類是兒童常見病用藥的主要構(gòu)成部分，在兒童處方藥中占比也最大。

2019年8月27日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《第三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》，清單共有37種藥品，除了上述兒童常見病用藥，如阿司匹林、甲硝唑，此次清單含有較多心血管系統(tǒng)用藥、性發(fā)育用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和罕見病用藥。

圖2 第三批鼓勵(lì)研發(fā)兒童藥品清單

四氫生物蝶呤（BH4）用于治療苯丙酮尿癥，患者BH4合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸代謝障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神損害。2018年5月11日，該疾病被列入國家衛(wèi)健委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。默克的科望為BH4替代治療用藥，國內(nèi)臨床研究表明，對于BH4缺乏癥患兒在進(jìn)行相應(yīng)的藥物口服治療后，患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，尤其是3個(gè)月內(nèi)及時(shí)治療的患兒，其智力發(fā)育接近正常兒童。

噻嗎洛爾在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫(yī)師將其作為青光眼的一線治療藥物已經(jīng)超過30年。研究證實(shí)，局部使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤具有安全、有效且價(jià)格便宜等優(yōu)勢，美國兒科醫(yī)師協(xié)會將其推薦為治療表淺型局限性嬰幼兒血管瘤（面積較?。┑氖走x用藥之一。目前國內(nèi)尚無商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，劑量不容易掌握，長期使用會致皮膚干燥、脫皮。

對比之下不難看出，2018年基藥目錄新增的兒童用藥是為了滿足基礎(chǔ)臨床需求，在此基礎(chǔ)上，《第三批清單》中的苯丙酮尿癥、杜氏肌營養(yǎng)不良、嬰幼兒血管瘤、性早熟、癲癇等疾病藥物則以查缺補(bǔ)漏為主。兒童作為祖國的未來和希望，其中的每一個(gè)小群體更不能被忽視?！兜谌鍐巍贩从沉伺R床需求甚為迫切的兒童疾病領(lǐng)域，藥物可及性問題亟待改善，企業(yè)大有可為。

真實(shí)世界證據(jù)助力研發(fā)

市場價(jià)值加速轉(zhuǎn)化‍‍‍

進(jìn)入醫(yī)保目錄，納入優(yōu)先審評審批，很大程度上解決了兒童藥生產(chǎn)企業(yè)面臨的成本高和長周期問題，消弭了企業(yè)的后顧之憂。不過兒童藥研發(fā)還有一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題，與成人試驗(yàn)相比，兒童臨床試驗(yàn)常常難以開展，導(dǎo)致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價(jià)不足。

針對企業(yè)面臨的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年8月發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審批的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。真實(shí)世界研究（Real-World-Research/Study，RWR/RWS）作為新研究方法的一種，已逐步用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童劑量方案等提供支持。

真實(shí)世界證據(jù)并非簡單的數(shù)據(jù)采集，而是在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，正如《指導(dǎo)原則》指出，兒童藥物研發(fā)應(yīng)始終圍繞一個(gè)核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據(jù)。基于此，《指導(dǎo)原則》歸納了在兒童藥物研發(fā)中真實(shí)世界證據(jù)較常應(yīng)用的五大情形：

（1）長期用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測，如藥物對兒童生長發(fā)育的影響；

（2）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

（3）臨床實(shí)踐中已積累大量數(shù)據(jù)，預(yù)期可以提供針對具體問題的充分證據(jù)，如超說明書使用劑量的安全有效性數(shù)據(jù)、合并用藥數(shù)據(jù)等；

（4）經(jīng)過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可作為批準(zhǔn)或條件性批準(zhǔn)的驗(yàn)證證據(jù)；

（5）難以在某年齡段人群中獨(dú)立開展RCT或某年齡段人群無法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。

目前，提供安全性證據(jù)是真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中最常見的應(yīng)用模式，此外就是支持用藥方案優(yōu)化：比如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)kg體重細(xì)化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。

《指導(dǎo)原則》為企業(yè)提供了真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用范圍和時(shí)機(jī)，通過將真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，二者“互為補(bǔ)充，互為支撐”，企業(yè)可有效節(jié)約兒童研究資源，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究效率。

隨著兒童用藥短缺問題得到高度重視，二胎和三孩政策的有序開展，我國兒童藥市場需求不斷增加。行業(yè)預(yù)計(jì)，2022年我國兒童藥市場規(guī)模將超過2000億元。同時(shí)，兒童藥市場供給側(cè)改革和轉(zhuǎn)型升級也將迎來爆發(fā)。

后記：傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究是“互為補(bǔ)充，互為支撐”的關(guān)系，并且在新藥上市申請中，真實(shí)世界證據(jù)不可取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)。因此，對于兒童藥物研發(fā)，企業(yè)只有踏踏實(shí)實(shí)做好傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，才能不斷創(chuàng)新和可持續(xù)發(fā)展。