禮進(jìn)生物將在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 年會(huì)上以墻報(bào)討論的形式報(bào)告禮進(jìn)生物CD137（4-1BB）單克隆激活性抗體LVGN6051與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)的聯(lián)合治療安全性和有效性數(shù)據(jù)，這將是4-1BB激動(dòng)劑的首次臨床成藥性突破。

4-1BB（又稱(chēng)CD137）為一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFRSF）。 4-1BB主要在抗原活化后的T細(xì)胞上表達(dá)，受4-1BB配體（4-1BBL）調(diào)控激活（圖1），通過(guò)下游信號(hào)通路產(chǎn)生共刺激信號(hào)誘導(dǎo)CD8+和CD4+T細(xì)胞的增殖和活性，加強(qiáng)免疫功能[1-3]。

圖1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活機(jī)制。 4-1BB受體激活機(jī)制是通過(guò)細(xì)胞之間配體（4-1BBL）和受體（4-1BB）相結(jié)合時(shí)誘導(dǎo)形成多聚體，受體－配體三聚體的交聯(lián)和寡聚是受體下游信號(hào)激活的前提條件。這個(gè)天然調(diào)節(jié)機(jī)制保證精細(xì)的時(shí)間和空間激活信號(hào)。

現(xiàn)有文獻(xiàn)記載大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)都明確支持靶向4-1BB 激動(dòng)劑抗體用于癌癥免疫療法的治療潛力。4-1BB在記憶效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞上有特異性高表達(dá)，4-1BB激動(dòng)劑可以在腫瘤微環(huán)境中針對(duì)性促進(jìn)這類(lèi)T細(xì)胞活化，提高它們與殺瘤直接相關(guān)的細(xì)胞毒性，而避免其它T細(xì)胞被激活可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，從而綜合提升有效性和安全性，擴(kuò)大臨床治療窗口[4, 5]。另外，4-1BB被證明對(duì)于T細(xì)胞的體內(nèi)長(zhǎng)期存活率、腫瘤抗原識(shí)別的T細(xì)胞克隆豐度和免疫記憶都起重要作用。這些特性已在CAR-T領(lǐng)域被得到充分證實(shí)，目前6款上市CAR-T產(chǎn)品中的4款引入了4-1BB胞內(nèi)區(qū)。同時(shí)，4-1BB激動(dòng)劑還可增加NK介導(dǎo)的殺傷功能包括ADCC，這是它通過(guò)天然免疫系統(tǒng)達(dá)到抑瘤效果的另一個(gè)機(jī)制。

目前全球已有多款4-1BB激動(dòng)性抗體進(jìn)入癌癥臨床研究階段，最早進(jìn)入臨床的包括BMS的urelumab和Pfizer的utomilumab。盡管兩款藥物早期的研發(fā)之路并不順利，反復(fù)在療效不足和肝毒性過(guò)大兩個(gè)極端徘徊，但其長(zhǎng)時(shí)間的臨床探索，包括隨后的追溯性機(jī)制研究，為新一代4-1BB激動(dòng)劑研發(fā)提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)和線索，多款新一代腫瘤靶向的4-1BB激動(dòng)劑陸續(xù)進(jìn)入臨床。

禮進(jìn)生物專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的腫瘤免疫療法，利用其自主研發(fā)的交聯(lián)抗體xLinkAb技術(shù)平臺(tái)平衡利用候選抗體的多種功能，產(chǎn)生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動(dòng)劑產(chǎn)品。 LVGN6051是一種條件性 4-1BB 激動(dòng)性雙功能單克隆抗體，可在腫瘤微環(huán)境中選擇性結(jié)合 Fcγ 受體 FcγRIIB，依賴(lài)雙靶點(diǎn)結(jié)合引起交聯(lián)以獲得最佳活性（圖2）[6, 7]。

圖2. 禮進(jìn)生物L(fēng)VGN6051 xLinkAb激動(dòng)性抗體作用機(jī)制。LVGN6051單抗Fab端特異性高親和力結(jié)合4-1BB靶點(diǎn)，其Fc端選擇性結(jié)合FcγRIIB，產(chǎn)生雙特異結(jié)合，通過(guò)提高整體親和力（avidity），介導(dǎo)促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB復(fù)合物及其交聯(lián)集聚，高效激活4-1BB下游信號(hào)通路，釋放其生物學(xué)功能。

LVGN6051雙功能作用機(jī)制和其它在研的4-1BB雙抗分子相比，有相似的靶向腫瘤微環(huán)境的設(shè)計(jì)理念，且有更天然的生物學(xué)機(jī)理和高度成熟的抗體大分子生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)。在首例人體給藥的Ia期研究中，我們探索出 LVGN6051 單藥以及與帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合使用的LVGN6051二期推薦劑量（RP2D）均為4 mg/kg， 每3周給藥一次。 其臨床體現(xiàn)出良好的耐受，并在先前免疫治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者中體現(xiàn)出確定的臨床獲益。

PD-1信號(hào)通路可以抑制 T 細(xì)胞的激活、增殖，誘導(dǎo)效應(yīng) T 細(xì)胞的凋亡。 PD-1 抑制抗體可以恢復(fù) T 細(xì)胞的功能，激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，是一種廣譜、長(zhǎng)效的抗腫瘤藥物[1, 2]，已在多個(gè)不同類(lèi)型的腫瘤中被納入標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 4-1BB作為激動(dòng)性受體，與PD-1等抑制性受體的“踩剎車(chē)”功能相對(duì)立協(xié)調(diào)，發(fā)揮“加油門(mén)”的作用，直接激活T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能（圖3）。

利用細(xì)胞因子介導(dǎo)和細(xì)胞間接觸等相互作用， 4-1BB的激活可導(dǎo)致PD-L1上調(diào)；而PD-1 的阻斷可誘導(dǎo)4-1BB表達(dá)，4-1BB和PD-1胞內(nèi)信號(hào)通路相互交叉，因此4-1BB激動(dòng)劑和PD-1抑制劑的臨床聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)大更有效的抗腫瘤免疫激活（圖3）。

圖3. 4-1BB和PD-1信號(hào)通路的交叉及4-1BB激動(dòng)劑和PD-1抑制劑的協(xié)同效應(yīng)。 4-1BB激活促進(jìn)免疫細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)PD-L1升高和PD-1活化，而阻斷PD-1活性可引起4-1BB升高。4-1BB和PD-1胞內(nèi)信號(hào)通路的交叉，共同協(xié)調(diào)T細(xì)胞的抑瘤免疫功能。因此， 4-1BB激動(dòng)抗體LVGN6051和PD-1抑制抗體Pembrolizumab能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能。

臨床前研究中， LVGN6051 單藥表現(xiàn)出極強(qiáng)抗腫瘤活性，且與PD-1 抗體聯(lián)用時(shí)效果更強(qiáng)，證實(shí)了4-1BB和PD-1信號(hào)通路的協(xié)同作用機(jī)制（圖3）。

臨床上， LVGN6051也實(shí)現(xiàn)了首個(gè)4-1BB激動(dòng)劑成藥性的突破。 LVGN6051單藥以及與PD-1抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab） 聯(lián)合中的2期推薦劑量（RP2D）均為4 mg/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于urelumab（BMS開(kāi)發(fā)的第一代激動(dòng)劑4-1BB單抗，受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg)，體現(xiàn)出良好的臨床耐受。 LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合使用在末線非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)癥患者中均呈現(xiàn)明確臨床獲益，提示有望滿(mǎn)足PD-1不應(yīng)答或耐藥的巨大臨床需求。例如在經(jīng)過(guò)多線免疫治療（PD-1及CTLA-4抗體）無(wú)效或復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者中， LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合治療在早期劑量探索階段Ia期就實(shí)現(xiàn)了25%的應(yīng)答率（2 of 8）。這是4-1BB激動(dòng)劑抗體和PD-1抗體聯(lián)用方案，在近10年內(nèi)繼utomilumab與Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，首次臨床突破。

禮進(jìn)生物將在將2023 ASCO上報(bào)告4-1BB激動(dòng)劑臨床成藥性突破：

First-in-human, phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.

Presenter: Adil Daud, MD | University of California-San Francisco

Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220485

Poster Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 8:00 AM CDT

Hall A | On Demand

Poster Discussion Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 3:00 PM CDT

S100bc | On Demand

關(guān)于禮進(jìn)生物

禮進(jìn)生物是一家領(lǐng)先的生物科技醫(yī)藥公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的腫瘤免疫新藥和療法。禮進(jìn)生物利用其自主研發(fā)的xLinkAb交聯(lián)抗體技術(shù)平臺(tái)，平衡利用候選抗體大分子的多種功能，產(chǎn)生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動(dòng)劑產(chǎn)品。研發(fā)管線包括處于臨床II期的兩款極具first-in-class的激動(dòng)劑單抗，以及臨床前系列腫瘤抗原靶向依賴(lài)性多抗產(chǎn)品。目前最為領(lǐng)先的4-1BB（CD137）激動(dòng)性抗體LVGN6051的臨床安全性和活性已得到臨床I期證實(shí)，與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達(dá)®(帕博利珠單抗)聯(lián)用治療成人晚期腫瘤的Ib /II期臨床試驗(yàn)正在美國(guó)開(kāi)展。同時(shí)，LVGN6051聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體小分子抑制劑的II期臨床試驗(yàn)正在中國(guó)進(jìn)行。 CD40激動(dòng)性抗體LVGN7409在中國(guó)和美國(guó)I期臨床試驗(yàn)完成，已獲得突破性的初步安全及有效性數(shù)據(jù)，正與美國(guó)百時(shí)美施貴寶合作開(kāi)展一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽多中心隨機(jī)的臨床II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估LVGN7409 聯(lián)合歐狄沃®或多西他賽對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺（NSCLC）的療效和安全性。禮進(jìn)生物自主研發(fā)PD-1抗體LVGN3616也在中美臨床I期。另外，公司臨床前管線布局有系列腫瘤靶向的CD3和4-1BB協(xié)同激活的多特異性抗體，這是禮進(jìn)生物在現(xiàn)有CD3雙特異性抗體T細(xì)胞接合器（T cell engager, TCE）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用交聯(lián)抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)定向激活T細(xì)胞腫瘤治療免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特異性抗體TCE。目前，公司已完成TROY-Ig平臺(tái)專(zhuān)利申請(qǐng)，并已將多個(gè)候選項(xiàng)目推進(jìn)到CMC工藝開(kāi)發(fā)階段，保障禮進(jìn)生物在全球激動(dòng)劑抗體領(lǐng)域持續(xù)保持領(lǐng)先。

https://www.lyvgen.com/

參考文獻(xiàn)

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